日本糖尿病学会：正确使用SGLT-2抑制剂的专家建议

　　日本糖尿病学会于2019年8月6日发布了《关于正确使用SGLT2i专家建议》的日文版本，英文版本于2019年11月15日发表于J Diabetes Investig，小编对内容进行了整理，供各位老师参考。

　　主要内容包括：

　　（1）关于SGLT-2i使用的一般建议。

　　（2）与SGLT-2i相关的不良反应及对策，如：

　　➤严重低血糖（应如何减少胰岛素、磺脲类药物剂量）

　　➤酮症酸中毒

　　➤脱水/脑梗死以及其他与脱水相关的并发症

　　➤皮肤不良反应

　　➤泌尿生殖系统感染

　　自2014年4月17日首款钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）问世以来，随着时间的推移，又相继出现了多种SGLT-2i，目前在日本上市的有7种该类型的药物。

　　作为一种具有新颖作用机制的2型糖尿病（T2DM）治疗药物，在临床研究中，这些药物不仅具有与常规降糖药物相似的常见不良反应（如低血糖）外，也有一些独特的不良反应（如泌尿生殖系统感染）。此外，由于这些药物还可能对代谢和循环系统产生广泛而复杂的影响，因此也引起了人们对于其可能引发的多种不良反应的担忧（包括严重不良反应）。并且自上市以来，确实陆续出现了许多相关的不良反应和不良事件的报告。

　　自2018年12月以来，世界上某些国家和地区已经批准SLGT-2i可与胰岛素联合用于成年T1DM患者的治疗，但也是自那时起，相关的酮症酸中毒事件报告开始增加。另外，在1型糖尿病（T1DM）患者中SGLT-2i的联合使用是有严格的条件限制的，例如欧洲药品管理局（EMA）仅批准用于BMI≥27kg/m^2的T1DM患者，而美国FDA更是尚未批准SGLT-2i用于T1DM患者。考虑到用药条件的复杂性，日本糖尿病学会对SGLT-2i的使用建议进行了更新，以确保这种新型药物的正确使用。

　　关于SGLT-2i使用的一般建议

　　1）医生应该意识到，T1DM患者使用SGLT-2i具有确定的一些风险。因此，对于T1DM患者来说SGLT-2i的使用前提是，在丰富经验的内分泌科医生的监督下，经合理使用胰岛素以及自我管理后血糖控制仍不理想。

　　2）如SGLT-2i与胰岛素或磺脲类（SU）药物联合使用（也包括其他胰岛素促泌剂），医生应密切关注此类患者的低血糖风险，并且上述药物的剂量应适当的降低以预防低血糖的发生（如何减小剂量见下文）。此外，用药之前应告知患者使用这些药物可能出现的低血糖风险。

　　3）只有在保证密切关注的前提下，SGLT-2i才能用于年龄≥75岁的老年患者或65-74岁但伴有老年综合征患者（如肌少症、认知能力下降、日常生活活动减少）。

　　4）务必确保有充分的对策，来应对因使用SGLT-2i导致的脱水（包括对患者进行教育、密切关注患者脱水情况），特别是对同时接受利尿剂治疗的患者。

　　5）如果患者出现发烧、腹泻、呕吐或因食欲不振不能充分进食的情况，应立即停止SGLT-2i的使用。

　　6）患者如出现疲劳、恶心/呕吐、腹痛等症状，即使葡萄糖水平处于正常或接近正常水平，也要怀疑是否发生了酮症酸中毒（正常血糖酮症酸中毒）。在此种情况下，医生应检查患者的血酮体水平（或尿酮体水平，如血液检测不易进行），并向糖尿病学专家寻求帮助。此外，医生还应牢记使用胰岛素泵、停止注射胰岛素或胰岛素减量过度均可能会加重T1DM患者的酮症酸中毒风险。

　　7）如果患者在用药后出现可能由药疹引起的皮肤症状（如红斑），应立即停止SGLT-2i的使用，并向皮肤科医生咨询。医生也应关注可能由Fournier坏疽引起的症状（如坏死性筋膜炎），并应注意用药期间的不良反应以及不良事件的上报。

　　8）通过病史调查（最好利用问卷调查的方式）和实验室检测，医生应积极主动的去检测患者是否发生了与SGLT-2i相关的泌尿生殖系统感染。

　　与SGLT-2i相关的不良反应及对策

　　1.严重低血糖

　　在接受SGLT-2i治疗的患者中时有发生严重低血糖事件的报告，其中SGLT-2i联合胰岛素治疗，发生严重低血糖事件的风险最高，其次是联合胰岛素促泌剂（如SU）。

　　联合用药导致严重低血糖的情况，在DPP-4i和SGLT-2i之间有所不同，其中SGLT-2i联合胰岛素的患者严重低血糖发生率最高，而DPP-4i则是与SU联合时，严重低血糖发生率最高。这提示SGLT-2i发挥降低糖毒性作用的同时可能导致胰岛素效能的增强，所以，当SGLT-2i与胰岛素（或促分泌剂）联合使用时会令低血糖风险增加。因此，若联合上述药物使用，需要考虑减少这些药物的剂量。

　　同样需要注意的是，相关低血糖事件不仅发生在老年患者中，也有可能发生在受SGLT-2i作为胰岛素补充治疗的年轻的患者中。

　　总之，T2DM患者如使用SGLT-2i作为胰岛素的治疗补充，胰岛素剂量应在密切关注的前提下提前降低，并注意低血糖的发生。同样，对于接受SGLT-2i作为胰岛素补充治疗的T1DM患者，也应提前谨慎地减少胰岛素剂量（有关如何减少胰岛素剂量，见下文），并密切关注与胰岛素剂量减少相关的酮症酸中毒的发生。

　　如何减少胰岛素剂量：

　　➤对于血糖控制良好（HbA1c＜7.5%）的T1DM患者，应考虑基线时降低其基础/餐时胰岛素剂量10%-20%。

　　➤对于血糖控制较差（HbA1c≥7.5%）的T1DM患者，应确保其基础/餐时胰岛素剂量不降低或仅最低限度的降低。

　　➤当SGLT-2i与胰岛素联合使用时，T1DM患者需要被教育，如何安全的自我降低基础/餐时胰岛素剂量，并且能够保证血糖控制有所改善（基于血糖自我监测或血糖连续监测），且治疗期间不会增加低血糖风险。

　　➤在上述的所有情形中，T1DM患者需要被教育，不要过多的降低基础/餐时胰岛素的剂量，特别是不要将基础胰岛素剂量降低≥20%，并且在最大程度上谨慎地减少基础/餐时胰岛素的剂量。

　　同样，对于接受SGLT-2i作为SU的补充治疗方案的患者，应提前考虑按照如下方案降低SU的剂量（与DPP-4i类似）：

　　➤如格列美脲使用剂量＞2mg/d，应降低到2mg/d或以下。

　　➤如格列本脲使用剂量＞1.25mg/d，应降低到1.25mg/d或以下。

　　➤如格列齐特使用剂量＞40mg/d，应降低到40mg/d或以下。

　　2.酮症酸中毒

　　随着SGLT-2i用于T1DM患者治疗的申请获批，酮症酸中毒的报道越来越多。这可能与胰岛素停药、碳水化合物摄入限制过于严格、软饮料摄入过多有关。因此，医生在给T1DM患者处方SGLT-2i前应仔细询问，确保SGLT-2i不用于伴有反复酮症酸中毒史、伴有酮症酸中毒初期症状或碳水化合物摄入严格限制的患者。

　　应留意与胰岛素泵使用相关，以及因预测低糖管理（PLGM）系统的使用导致的基础胰岛素停用，上述均为T1DM患者发生酮症酸中毒的潜在原因。此外，临床试验表明，酮症酸中毒风险会随着大量饮酒、感染和脱水上升，并且在女性和非肥胖/瘦人（BMI＜25kg/m^2）中这种风险同样升高。

　　值得注意的是，在接受SGLT-2i治疗的T1DM患者中，其血糖水平即使在胰岛素停药后也可能不会升高，酮症酸中毒在被诊断的时候通常已经较晚并加重。同样的，与典型的糖尿病酮症酸中毒不同，这种类型的酮症酸中毒（即正常血糖酮症酸中毒）需要从治疗的初期开始补充足够的葡萄糖。

　　应教育T1DM患者充分了解酮症酸中毒的相关症状（如疲劳、恶心、呕吐和腹痛），一旦怀疑发生酮症酸中毒症应尽快就医。

　　3.脱水/脑梗死以及其他与脱水相关的并发症

　　虽然大规模的临床试验和PMS并未表明SGLT-2i的使用会带来脑梗死风险增加，但SGLT-2i的使用初期确实与体液流失（脱水）有关。因此，应鼓励接受SGLT-2i治疗的患者定期饮用适量的水，并告知患者脱水可能会导致血栓栓塞（如脑梗死）。

　　此外，脱水还可能导致急性肾功能衰竭的发生，尤其是在同时服用利尿剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者中。

　　对于年龄≥75岁的老年患者、65岁-74岁但伴有老年综合症（如肌肉减少、认知能力下降和日常生活能力下降）以及可能发生体液流失的患者来说，SGLT-2i的使用应极其谨慎。同时还应密切关注这些患者的体液流失情况（特别是在使用SLGT-2i的早期），并确保患者在用药期间定期饮用适量的水。

　　值得注意的是，有报道称脱水与高血糖高渗性非酮症综合征的发生有关。此外，考虑到脱水和脑梗死不仅在老年患者中有所报道，在SGLT-2i的年轻使用者中同样有所报告，因此对于所有患者均应密切关注。

　　并且，对于脱水的关注并不应局限于开始使用SGLT-2i的患者，还应关注那些出现发热、腹泻/呕吐、因厌食不能保证充足进食的患者，一旦出现这些症状应停用SGLT-2i。

　　此外，鉴于脱水是双胍类药物相关乳酸酸中毒的主要风险因素，因此对于将SGLT-2i作为双胍类药物补充治疗方案的患者，应同时关注脱水和乳酸酸中毒风险。

　　4.皮肤不良反应

　　虽然许多病例报告显示SGLT-2i与各种皮肤症状（如瘙痒、皮疹和红斑）有关，但在大多数病例中这些症状并不严重。所有种类的SGLT-2i均有相关皮肤不良反应的报告，并且还有发生严重急性呼吸窘迫综合征的相关报告。

　　SGLT-2i相关的皮肤症状大多发生在用药后的2周内，这说明在SGLT-2i用药初期应密切关注这些症状（包括使用的第1天）。

　　考虑到有些患者在使用某种SGLT-2i时会出现皮疹，而更换另外一种SGLT-2i同样会出现皮疹，因此建议此类患者选择非SGLT-2i药物。

　　一旦出现SGLT-2i相关皮肤不良反应，向皮肤科医生寻求帮助是非常重要的，并且如发生任何与黏膜相关（结膜、嘴唇、外生殖器）的皮疹（发红或糜烂）应视为严重药疹（如Stevens-Johnson综合征），应立即到皮肤科就医。

　　此外，国外研究表明，SGLT-2i的使用与Fournier坏疽的发生有关（影响外生殖器和/或会阴的坏死性筋膜炎），在某些情况下甚至导致患者死亡。因此，鉴于Fournier坏疽快速的临床进程，此类患者需要立即接受手术和抗生素治疗。考虑到延迟诊断可能会令患者面临死亡风险，因此应注意监测患者外生殖器/会阴、肛门周围是否发生红肿和疼痛，并确保皮肤科医生或其他专家有能力为任何Fournier坏疽可疑患者提供相关咨询。

　　5.泌尿生殖系统感染

　　临床试验表明，SGLT-2i不单单会导致T2DM患者泌尿生殖系统感染（尤其是生殖道感染）的风险增加，同样也会令T1DM患者的相关风险增加。临床报告的尿路/生殖道感染主要包括肾盂肾炎、膀胱炎以及阴道念珠菌病。

　　总体来说，女性较男性更容易发生SGLT-2i相关的泌尿生殖道感染，而在一些病例中，这种不良反应通常发生在起始SGLT-2i治疗的2-3天或2个月后。

　　鉴于严重泌尿生殖道感染（如肾盂肾炎）时有发生，医生应通过病史调查（最好利用问卷调查的方式）和实验室检测，积极主动的去检测患者是否发生了与SGLT-2i相关的泌尿生殖系统感染，一旦发生应立即向泌尿科/妇科医生寻求帮助。