二甲双胍的黄金搭档都有谁？| 用药知识

　　作者：医者仁心仁术

　　导读：二甲双胍作为当今治疗2型糖尿病的主力军，各大指南均推荐其贯穿糖尿病治疗的始终，那么如果二甲双胍单药应用效果不好时，谁是它的黄金搭档呢？

　　二甲双胍作用特点

　　二甲双胍的降糖机制方面有两个显著的标签，肝糖输出抑制和胰岛素增敏剂，主要有如下作用：

　　（1）抑制糖异生和肝糖输出。

　　（2）抑制糖类和脂肪吸收。

　　（3）降低甘油三酯。

　　（4）改善组织对胰岛素的敏感性，改善外周胰岛素抵抗。

　　（5）降低HbAlc，并具有抗氧化作用。

　　二甲双胍在临床用药过程中不会增加患者的体重；能够起到全面控制血糖的作用，并具有明确的心血管获益。

　　二甲双胍和口服降糖药联用

　　单独使用二甲双胍治疗效果不好时，医生应根据病情，加用α--糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs）、磺脲类、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂等其中一种口服药物。

　　1. 二甲双胍联用α-糖苷酶抑制剂

　　α-糖苷酶抑制剂通过在肠道竞争性地抑制葡萄糖苷酶，减少多糖和蔗糖变成葡萄糖，延缓糖类消化，促使葡萄糖吸收减少，可以有效降低餐后血糖，并且也可增加机体胰岛素的敏感程度。而二甲双胍不仅可以促进肌细胞对葡萄糖摄取，增加胰岛素受体亲和能力，加强其敏感性，也可以延缓葡萄糖在肠道被吸收。两药物联用后可以起到协同作用，明显改善患者餐后血糖状况及糖化血红蛋白浓度。

　　但是这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合应用有可能增加胃肠不适。

　　联用方法：二甲双胍餐后口服0.5g，α-糖苷酶抑制剂每日3次，进餐时服用

　　2. 二甲双胍联用噻唑烷二酮类

　　噻唑烷二酮类与二甲双胍均有降低胰岛素抵抗的作用，但二者的作用机理不同，作用部位也有差异。前者主要是改善整体胰岛素敏感性和促进外周组织（骨骼肌）摄取葡萄糖，抑制脂肪组织向血中释放游离脂肪酸，用于以胰岛素抵抗为主的患者；后者主要抑制肝糖输出以及改善外周组织胰岛素抵抗，增加对葡萄糖的利用，对以肝脏葡萄糖输出增多的空腹血糖升高的患者为宜，故两者联合对于胰岛素抵抗为主的糖尿病效果更理想。

　　联用方法：二甲双胍餐后口服0.5g；吡格列酮15-30mg或罗格列酮4mg，每日1次口服。

　　3. 二甲双胍联用DPP-4抑制剂

　　DPP-4抑制剂是一种基于肠促胰岛素的新型降糖药物，能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，对于2型糖尿病患者可以维持血糖平稳，减少低血糖的发生。而二甲双胍具有降低胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能的作用，两药物联用能够较好地控制患者血糖水平。从机制互补来说，DPP-4抑制剂可增强肠促胰岛素效应，实现α/β细胞双调节血糖控制，同时二甲双胍可抑制DPP-4活性，促进GLP-1分泌，上调GLP-1受体表达，两者协同更大程度增强肠促胰素效应，实现血糖调节更平稳的目标。

　　联用方法：可选择复方制剂有西格列汀二甲双胍片，有两个不同的规格，50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍以及50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍。通常的给药方法是每日2次，餐中服药。

　　4. 二甲双胍联用SGLT-2抑制剂

　　SGLT-2抑制剂作为一种“另类”降糖药，主要作用于肾脏近曲小管，是通过抑制人体的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖水平，其降糖作用为非胰岛素依赖型的，所以对于单药应用二甲双胍无效又出现胰岛功能衰竭应用胰岛素促泌剂效果不好的患者来说是个不错的选择，并且SGLT-2 抑制剂同时帮助患者减肥及降低血压，且可通过改善肾小球高滤过状态而发挥肾脏保护作用，与二甲双胍联合应用，可有减重、降压效果及避免低血糖发作，具有明确心血管获益。

　　联用方法：二甲双胍餐后口服0.5g，SGLT-2抑制剂（卡格列净、达格列浄、恩格列净等）每天1片；可选择国内最新批准市售的复方制剂二甲双胍恩格列净片剂，每天1片口服，有不同的规格：5mg恩格列净/500mg盐酸二甲双胍、5mg恩格列净/1000mg盐酸二甲双胍、12.5mg恩格列净/500mg盐酸二甲双胍、12.5mg恩格列净/1000mg盐酸二甲双胍。

　　5. 二甲双胍联用磺脲类

　　磺脲类药物可促进胰岛素分泌，起效迅速，药效维持时间长，与二甲双胍联合，作用机制互补，具有更全面针对2型糖尿病病理生理缺陷的特点。二甲双胍联合磺脲类治疗比单用二甲双胍或单用磺脲类能更好地控制FPG和HbA1c。此外，二甲双胍还能部分抵消因磺脲类药物引起的体重增加。

　　6. 二甲双胍联用格列奈类

　　格列奈类和磺脲类一样属于胰岛素促泌剂，本类药物属于餐时促胰岛素分泌剂，降糖作用短而快，一般不容易引起低血糖，但可增加体重。与二甲双胍联用具有协同作用。故在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时，可考虑选用二甲双胍联合格列奈类药物。

　　联用方法：二甲双胍餐后口服0.5g，格列奈类（瑞格列奈0.5-1mg、那格列奈60-120mg）每天3次餐前即刻口服。

　　二甲双胍和注射类降糖药联用

　　1. 二甲双胍联合胰岛素

　　胰岛素是迄今最强的降糖药物，降糖效果好、副作用最少，是糖尿病患者降糖治疗的“主力军”，但是胰岛素治疗可能存在几方面风险，如增加低血糖、体重和心血管风险。从机制上讲，胰岛素可补充机体内源性胰岛素分泌不足，二甲双胍则可改善胰岛素抵抗并减重。机制互补使降糖效能提高，胰岛素剂量下降，体重增加更少，从而减少低血糖风险及大血管事件相对风险较低。这是一种保护胰岛功能的联用，不增加并且能减轻胰岛的负担，对于血糖的长期控制有益，所以二甲双胍联合胰岛素治疗是一个非常不错的选择。

　　联用方法：二者的联用方法是非常灵活的，实际上并无定法，必须依据临床具体情况而确定合适的联用方法。

　　（1）伴有肥胖的2型糖尿病已经并且正在接受胰岛素治疗，血糖控制不理想者，可加用足量的二甲双胍（每次0.5g，tid），根据需要调整胰岛素用量，本类患者的用药特点是足量二甲双胍的基础上补用胰岛素治疗。

　　（2）三餐前注射短效胰岛素者：常常夜间及清晨基础血糖控制不理想，或者有黎明现象导致高血糖不易控制，可于22点加服0.25-0.5g的二甲双胍以控制次晨零点到早餐前血糖。

　　（3）控制漏餐血糖和控制餐后血糖：使用预混胰岛素者，每天注射两次或一次，常于早晚餐前注射，可能出现午餐后血糖或早晨血糖、晚餐后血糖控制不好，这时我们可以根据不同情况给予餐前服用速效二甲双胍0.25-0.5g，可以起到很好的控制血糖作用。对于使用中长效胰岛素的患者来说，通常每天注射1次，一般早晨空腹血糖控制较好，这时可以使用二甲双胍控制白天血糖，通常于早、中、晚餐前或后给予二甲双胍0.25-0.5g。

　　（4）改善胰岛素的敏感性：对胰岛素不敏感的患者，或胰岛素用量较大者，可考虑与二甲双胍联合改善胰岛素的敏感性以减少胰岛素用量，用量要根据病情而定。

　　2. 二甲双胍联合GLP-1受体激动剂

　　GLP-1受体激动剂作为另一种注射类降糖药和DPP-4抑制剂一样均是基于肠促胰岛素的新型降糖药物，GLP-1受体激动剂可以起到GLP-1促进胰岛素释放的作用而具有降糖效果，实现α/β细胞双调节血糖控制，具有胰岛保护作用，并作用于大脑的食欲调节中枢，抑制食欲及胃排空，减少摄食及胃酸分泌，减少营养物质在肠道的吸收，从而减重、改善血脂紊乱，有潜在的心血管获益；还可促进肝糖原和肌糖原生成，抑制肝糖原输出，改善胰岛素敏感性。同时二甲双胍可抑制DPP-4活性，促进自身GLP-1分泌，上调GLP-1受体表达，二者协同更大程度增强肠促胰素效应，实现血糖调节更平稳的目标，而且在改善胰岛素的敏感性和减重方面具有协同作用，特别适合肥胖的糖尿病患者。