降糖药是否有益于改善脂肪肝相关症状 | 全国爱肝日

　　3月18日是第十九次全国爱肝日，2019爱肝日的宣传主题是：维护肝脏，增进健康，今天我们就来说一下患病率非常高的脂肪肝。对于内分泌医生来说，糖尿病患者中非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率明显增高，需要引起大家的重视。

　　2型糖尿病促进NAFLD进展可能的机制

　　按照国外的数据显示，糖尿病前期人群中NAFLD患病率约24%-33%，糖尿病人群中NAFLD患病率约60%-80%，而我们糖尿病患者人数以及糖尿病前期人群都相当庞大，因此这部分人群中NAFLD患者非常多，那么为什么糖尿病患者中非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率会明显增高呢（大约比普通人群患病率高1倍）？

　　2型糖尿病加剧NAFLD的进展，可能与胰岛素抵抗和β细胞功能缺失等相关。

　　糖代谢异常的人群中肝酶增高检出率为29.5%，而糖尿病病程可能是NAFLD发展为进展性肝病的危险因素。2型糖尿病中NAFLD严重程度增加胰岛素抵抗加重，血糖亦增高，而这也使肝癌的发生风险增加。另外，糖尿病合并NAFLD患者更易发生心血管疾病及微血管病变（肾脏病变和视网膜病变），因此值得我们重视。

　　减重和改善生活方式是标配

　　和2型糖尿病相似，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一线治疗措施也是生活方式的改善，其中减重被纳入非常重要的地位，需要减掉7%-10%的体重。非酒精性脂肪性肝病患者1年内减重5%以上就可以改善血清生物化学指标和肝脏组织学病变。中等程度有氧运动和（或）阻抗训练均有助于降低肝脏脂肪含量，可根据患者兴趣选择运动项目，以便能够长期坚持。

　　而2型糖尿病患者如果体重超标，也需要减重，将体重控制在正常范围内。对于非肥胖型NAFLD来说是否需要减重呢？有研究者专门针对这个问题进行了研究，得出非肥胖型NAFLD患者的最佳治疗方法尚不清楚，但这部分人群生活方式干预同样有效，有助于缓解肝功能以及其他指标。

　　降糖药与脂肪肝

　　因为脂肪肝和糖尿病的发病机制有共同之处，那么针对血糖的降糖药物是否对脂肪肝有一定的改善作用呢？以下几类降糖药物有相关研究。

　　1.GLP-1调节剂  胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由大脑某个区域调节肠道分泌的内源性激素，能够根据葡萄糖浓度来调节胰岛素的分泌，并抑制胰岛血糖素分泌。GLP-1通过G蛋白偶联受体发挥作用，这个受体在很多细胞中有所表达，包括肝细胞。机体中一种蛋白酶（DPP-4）能够使GLP-1失活，因此血浆中的GLP-1半衰期非常短。那么DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀）可以延长GLP-1内源激素的半衰期，GLP-1受体激动剂（艾塞那肽、利拉鲁肽和索马鲁肽）可以通过激动GLP-1受体发挥降血糖的作用。

　　临床前研究表明，在啮齿动物试验中，GLP-1受体激动剂可以减少肝脏脂肪变性，并改善肝脏生化指标，这些作用与降低体重相关。人们认为这些激动剂可能可以直接作用于肝细胞表达的GLP-1受体。目前，艾塞那肽、利拉鲁肽在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床试验已经进入了后期阶段。之前的人体试验中，人们认为利拉鲁肽能有效改善NASH患者症状。然而，在本次试验中，利拉鲁肽在为期48周的研究中并没有显示中改善NASH患者肝脏纤维化的作用，但是数据显示，利拉鲁肽的应用至少延缓了NASH患者肝脏纤维化。这类药物是皮下注射制剂，耐受性良好，能有效降低血糖，同时有多种代谢获益，因此GLP-1受体激动剂很可能作为治疗NASH的可行选择。

　　2. 胰岛素增敏剂  噻唑烷二酮（TZDs）属于胰岛素增敏剂，代表药物是吡格列酮和罗格列酮。TZDs利用过氧化物酶体增生激活受体γ（PPAR-γ）的高度选择性及强力激动剂发挥作用。PPAR-γ在肝脏组织中高度表达，它在脂肪代谢中发挥重要的作用并抑制炎症反应。PPAR-γ活化可以抑制肝脏脂肪变性，促进脂肪细胞中的脂肪储存并减少脂肪组织脂肪分解，从而改善NASH症状。TZDs也有刺激脂联素释放的作用，能增强肝脏脂肪酸氧化。在啮齿动物试验中，证据表明肝脏中PPAR-γ被强烈激活实际上可以加剧肝脏脂肪变性。不过在人类中尚未有这类情况出现，这可能是特定于啮齿动物的作用。

　　在临床TZDs应用中，罗格列酮是最有力的PPAR-γ配体。在啮齿动物试验中，罗格列酮能够普遍减少肝组织炎症、纤维化，以及减少肝星状细胞的活化。但人类使用罗格列酮仅仅降低了血浆转氨酶水平，对肝脏组织的纤维化、肝细胞膨胀以及组织炎症没有改善作用。此外，关于体重增加和心血管相关副作用使其作为胰岛素增敏剂的临床应用大打折扣。

　　相比罗格列酮，吡格列酮是一种效力较低的PPAR-γ激动剂，但是其副作用较少且临床疗效好，因此有一定的应用，其在一些案例中也存在体重增加的情况。在啮齿动物的高脂饮食模型中，吡格列酮能降低肝脏甘油三酯含量并阻止或逆转肝纤维化，包括对星状细胞激活的直接作用。这些年来，关于吡格列酮的临床试验非常多，最近的meta分析表明，多项随机对照试验得出吡格列酮改善肝纤维化的结论，而罗格列酮没有此类结论。效力较低的PPAR-γ激动剂吡格列酮抑制纤维化的作用可能更大，这个作用并非PPAR-γ依赖性，未来可进一步研究。

　　3.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂  SGLT-2是在肾脏中高度表达的可溶性载体。SGLT-2抑制剂通过阻止肾脏对血糖的重吸收，使其从尿液中排泄释放的作用降糖，2013年以来这种药物便应用于糖尿病患者。目前使用的SGLT-2抑制剂包括卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净和ipragliflozin。SGLT-2也在其他组织器官中表达，包括心脏和其他器官。研究表明，该抑制剂也可能对心血管结局和风险有益，并且有减重等作用。相比来说，这个药物的耐受性较好，但是也存在增加糖尿病患者截肢和急性肾脏功能衰竭以及酮症酸中毒的风险。

　　最近在老鼠和其他模型中的试验表明，SGLT-2抑制剂有助于NASH的治疗。在老鼠模型试验中，卡格列净能够减少肝脏脂肪变性，肝脏纤维化以及肝肿瘤的发生。另外一个SGLT-2抑制剂ipragliflozin在MCD膳食模型试验中能够预防肝脏脂肪变性和纤维化。一个为期1年的研究表明，卡格列净能够减少糖尿病患者转氨酶升高的情况，但这个研究没有组织学分析并且没有对其他肝脏变性及损伤相关指标进行评价。目前，恩格列净药物正在进行临床试验，来确定这个药物是否能够成功改善NASH症状。

　　小结

　　尽管NAFLD与其他肥胖相关的代谢性疾病一样，要通过生活方式干预来减轻体重，从而改善疾病状况，但是改善胰岛素敏感性和相关的代谢干预才是治疗的关键。治疗中应该制订理想的治疗目标，选择合适的方案，降低相关副作用。二甲双胍在改善血糖的同时并没有改善NASH的终点指标。目前，临床上正在开发针对胰岛素敏感性、脂肪生成酶或者刺激脂肪酸氧化的多种机制的相关药物。几个正在进行的后期临床试验可能会得出有益肝脏疾病和预防心血管疾病的结论，当然，个体差异性以及遗传基因和膳食多样性也是治疗需要考虑的方面。