胰岛素过敏怎么办？协和经验来了！

　　自1921年Banting与Best联合发现胰岛素以来，胰岛素开始广泛应用于临床，拯救了无数糖尿病患者的生命。同时，过敏的问题也开始显现：1937年，协和医院的王叔咸教授就已经报道过胰岛素制剂过敏的病例。

　　随着胰岛素提纯技术的提高，以及人胰岛素的广泛应用，目前胰岛素过敏已经是临床“罕见”的现象。但是，由于糖尿病人群的日益增多，胰岛素过敏也的确屡见不鲜，处理起来极其棘手。

　　在8月25日中华医学会内分泌学分会年会（CSE 2017）上，来自北京协和医院内分泌科的李乃适教授现场讲授《胰岛素制剂过敏的诊治进展》，为您讲述协和医院诊治胰岛素过敏的那些事儿。

　　什么？人胰岛素也会过敏！

　　说起胰岛素过敏，很多患者和医生可能会问，到底是什么成分引起的过敏。其实，胰岛素制剂中包含的杂质、某些添加成分(如锌、鱼精蛋白)及胰岛素本身均可引起过敏。

　　其中，鱼精蛋白是中长效胰岛素中的组成成分，过敏者甚至会出现过敏性休克，临床上还常用于中和肝素的抗凝作用等，需要引起临床医生的高度警惕。

　　此外，自1982年基因重组人胰岛素问世以来，胰岛素的种属问题彻底解决，但人们很快发现，仍然会有极少数患者出现顽固性的过敏问题。

　　分析原因，有一种解释是，由于高度浓缩的制剂使得人胰岛素三级结构与生理状况不同，而这种改变可能会导致抗原决定簇产生，有可能发生过敏反应。李教授打了个比方：“这就像一个瘦子变胖了，大家可能会认不出来”。

　　胰岛素过敏的诊断“4步走”

　　与其他过敏疾病的诊断步骤类似，胰岛素过敏的诊断无外乎以下“4步”：

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　　详细的病史

　　不少患者既往为过敏体质，而胰岛素过敏本身是蛋白质类药物过敏中的一种，绝大多数属于I型变态反应，极少数可出现III型或IV型（IV型多以添加剂成分过敏为主）。

　　I型变态反应通常有致敏阶段，通常在3-6个月之间，也有少部分患者使用后立即出现过敏。多数患者表现为局部过敏反应，即注射点周围出现风团，有时出现伪足，局部瘙痒明显。全身表现极少见，包括荨麻疹、哮喘、过敏性休克等，需要引起高度重视。

　　2

　　体内反应

　　通常指皮肤试验，分为皮内试验与点刺试验。点刺试验需要专门点刺针与点刺技术，多在变态反应科进行，内分泌普通病房多用皮内试验。皮内试验可以有助诊断，也可以帮助选择进行脱敏治疗的胰岛素制剂。

　　3

　　体外反应

　　有条件情况下，可测定血清中各种胰岛素特异性IgE水平及鱼精蛋白特异性IgE水平。总IgE通常对诊断意义不大。

　　4

　　撤除可疑药物的反应

　　这一点非常重要。但是，当患者有全身表现尤其过敏性休克可能时，再次注射胰岛素必须谨慎。

　　3

　　如何脱敏治疗，协和有妙招

　　出现胰岛素过敏，如果无法改换成口服降糖药，则要考虑采用一线治疗方法——脱敏治疗。

　　脱敏治疗的原则是：在多种胰岛素制剂及胰岛素类似物进行皮内试验的基础上，选取局部反应最小的一种进行脱敏治疗。

　　这其中，胰岛素类似物（包括超短效和超长效胰岛素类似物，如赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素）由于氨基酸种类或顺序的差异，对胰岛素构象有一定改变，有不少患者在改用这些制剂后（从极小剂量开始尝试）后不发生过敏反应。

　　那么，脱敏治疗如何进行呢？

　　传统脱敏治疗往往用稀释至胰岛素原液的10-4至10-6作为起始剂量，然后以每15-30分钟逐渐增加浓度（一般2、5、10倍依次递增）的方式进行皮下注射。如果患者出现反应，则退回上一级或二级剂量，并增加注射间隔时间，然后将剂量增加的幅度减小。

　　而目前，随着胰岛素泵的使用，协和医院开始越来越多采用胰岛素泵来脱敏：胰岛素泵调整剂量的速度可以足够慢，减少很多繁琐的人为操作，可谓脱敏治疗的“利器”。在2012年李乃适教授发表的综述[1]中，协和医院的常规方法如下：

　　第1天：以0.01 IU/h胰岛素（用生理盐水将胰岛素稀释为原液的1%）作为起始基础率泵入，每隔1 h将泵增加0.01 U。即第1天将泵速自0.01 IU/h增加至0.24 IU/h。

　　第2天：用稀释10倍的胰岛素溶液，泵入胰岛素速率有0.25 IU/h增至1 IU/h以上。

　　第3天：泵入胰岛素制剂原液，基础率可设定为白天1 IU/h，夜间0.5 IU/h；在密切观察的情况下用胰岛素泵的临时基础率功能（即预先设定在某段时间内以一固定泵速泵入胰岛素的功能）继续逐渐增加剂量，观察患者反应。

　　第4天：第4天及之后启用胰岛素泵的餐前大剂量泵入功能，观察患者反应。在患者病情稳定的情况下，可考虑尝试改为胰岛素皮下注射模式。

　　除了以上传统的胰岛素脱敏疗法，目前还有二线治疗如抗IgE抗体治疗（需用靶向药物进行序贯治疗）、胰岛细胞移植等可以尝试。

　　总结

　　面对疑似胰岛素过敏的患者，一定要明确诊断，在弄清过敏原的情况下进行合理的脱敏治疗。

　　在脱敏治疗时，根据皮内试验的反应决定选用的胰岛素种类，胰岛素类似物是不错的选择。另外建议有条件的医院可采用胰岛素泵进行脱敏，提高成功率。