胰岛素应用最新研究与展望

　　胰岛素在糖尿病治疗中具有无可替代的作用和地位，但因注射给药让许多患者产生畏惧心理，使其作用发挥受到限制。

　　为了减少不便和疼痛，医药界正在全力以赴投入研究，开发更新的胰岛素剂型及给药方式。目前有关新式胰岛素产品的研究方向，可归纳为3类:

　　1.新的给药方式，例如:口服、吸入;

　　2.改变药物代谢机制;

　　3.改进注射手段，让使用者无痛;

　　这是国际国内胰岛素类药物研究发展的前沿和趋势。

　　非注射型胰岛素

　　让胰岛素和其他药物一样成为非注射型药品，通过口服、鼻吸等途径进入人体而免除注射，需要研究解决制剂吸收的问题。由于胰岛素本身的疗效和安全性已经非常确定，而改变的是给药途径，因此吸收程度和速度是需要解决的首要问题。

　　口服胰岛素

　　胰岛素本身为蛋白质，口服后会被胃肠道降解破坏，所以常规胰岛素不能口服。口服给药受到胃酸、蛋白分解酶、大分子吸收、肝脏首过效应等影响，因此，口服胰岛素的研究方向主要在以下几方面:

　　1.选用惰性材料如高分子纤维素，制成了微小包裹球。这种小球在胃中不溶，保护胰岛素不被破坏。现阶段的研究成果可保持其生物有效性达到皮下注射给药的一半。

　　2.加入酶抑制剂，将蛋白酶抑制剂与胰岛素一起包裹在小球中，可有助于提高胰岛素的吸收。

　　3.加入吸收促进剂，将胰岛素与吸收促进剂同时给药，能进一步促进口服胰岛素吸收，其中的螯合剂能与肠粘膜上活性离子结合，造成膜通道通透性增加而促进药物在肠道吸收。

　　国内外有关口服胰岛素研究报道虽然很多，但至今未见到实际应用于临床。其主要原因是口服生物利用度低、制剂的稳定性、质量标准等问题尚未解决。口服胰岛素的成功与否在于如何解决其在胃肠道的活性和稳定性，一旦成功将是胰岛素研究的重大突破。

　　经肺吸入胰岛素

　　胰岛素经肺吸入给药，是替代注射最有希望的途径之一。

　　肺部特殊的生理构造是具有极大的肺泡表面积。此点优势具有决定性，使胰岛素这样的大分子药物吸收成为可能;药物可迅速到达;不必经过肝脏首过效应;提高了药物的生物利用度。另外重要的一点，胰岛素在肺部吸收的速度快，符合内源性胰岛素的释放特征和人体的需要，并且可以在进餐的同时应用，而使用药更加方便。

　　最新的进展是采用干粉剂型，其优于早先的液体气雾剂。干粉的稳定性好，保质期可达两年;干粉的载药量高，仅需吸1～3次即可满足剂量要求，而如果用喷雾则需深吸几十次。

　　胰岛素吸入制剂在国外已进入第二、三期临床试验，一些制药公司的专家相信在不久的将来就会投入使用。此项技术已经引起了广泛的关注，但其面临尚待解决的问题是:药物吸收的稳定性、成本高以及对肺功能的影响等，通过临床试验和上市的时间尚属未知。

　　吸入胰岛素相对于传统的注射方式的优越性不言而喻，且理论上颇具可行性，我们的医生和患者都在热切盼望中。

　　其他非注射给药方式

　　正在研究中的其他非注射胰岛素给药途径包括:

　　*口腔喷雾

　　*鼻腔给药

　　*直肠栓剂给药

　　*滴眼剂

　　*透皮或口腔粘膜给药

　　这些非注射给药途径都有一些难以克服的问题，如吸收缓慢、药峰浓度低、生物利用度低等，均不能达到注射剂的效果，目前尚无法适合糖尿病临床治疗的需要。

　　胰岛素非注射给药是医药界的重大和热门研究课题，其结果对糖尿病治疗产生深远影响。国内外的专家学者正致力于相关的研究开发。

　　先进的胰岛素类似物

　　长期以来，改进胰岛素的药物代谢机制，使之更符合人体内分泌模式，减少副作用，制造更安全的注射用胰岛素，是研究的主流方向。

　　自1921年首次成功提取，胰岛素研制经历了80多年的发展。早期未纯化的动物胰岛素作用时间短，每天需要多次注射，而且有较强的刺激性，后来制成提纯的单组份动物胰岛素。1937年后，研究者使用碱性的鱼精蛋白合成胰岛素，使之延长作用时间，每天只需1～2次注射即可。

　　但动物胰岛素与人胰岛素存在差异，异体抗原性降低了它的效能。20世纪60年代研究人员又设法提取人胰岛素，解决动物胰岛素的问题。由于人胰岛素来源数量有限不能满足临床需要，到了70年代，研究者突破性地使用生物技术人工合成了人胰岛素。

　　基因重组人胰岛素

　　合成人胰岛素的出现是胰岛素发展史上具有划时代意义的里程碑。这种合成胰岛素与人体提取的胰岛素的化学组成和结构完全一样，是通过生物工程，在基因重组的生物体内实验室合成生产的。它没有异体抗原性，不会产生耐药，使用非常安全。

　　通过不断的工艺改进，胰岛素有了不同规格:短效、中效、长效以及预混胰岛素，有50/50、70/30等不同配比，为中效胰岛素和短效胰岛素的混合物，使用者不必再自己配制。

　　最先进的胰岛素类似物

　　最新一代的胰岛素产品，称为“重组人胰岛素类似物”，它与“基因重组人胰岛素”一样是通过生物工程合成生产的。之所以被称作“类似物”，是因为它是将人胰岛素的部分氨基酸作了修改，这种修改使其更符合临床治疗的需要。2002年，第一个人胰岛素类似物在我国上市。

　　一、10分钟起效的速效胰岛素类似物

　　速效胰岛素类似物，是将人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸以天门冬氨酸代替。原来胰岛素有聚集成六聚体的趋势，这种类似物的结构改变省去了胰岛素注射后由六聚体解构成二聚体，再解构成单体的过程，而直接以单体胰岛素的形式入血。因此，速效胰岛素类似物能够在注射后被迅速吸收，注射10分钟后即可起效。

　　这就使得患者在注射后可以立即进食。常规的短效人胰岛素起效时间是30分钟，原来大多数糖尿病患者需要在餐前30分钟注射胰岛素，这需要患者自己严格的控制，实际上多数患者难以做到，而经常是在餐前临时注射。

　　与常规胰岛素相比，速效胰岛素类似物更好地模拟了生理性的人胰岛素分泌模式，能快速起效并快速恢复，因而也有效地防止了夜间低血糖的发生。该产品为糖尿病治疗提供了更快、更方便的选择。

　　二、作用时间持续24小时的超长效胰岛素类似物

　　一些制药公司还推出超长效人胰岛素类似物，比常规长效胰岛素作用时间更长，它也是一种转基因来源的胰岛素类似物，主要用于24小时长期控制血糖。它可以与速效类似物联合使用，能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到24小时理想控制。

（实习编辑：陈占利）