脑钠肽在心功能生化检查中

　　脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP)又称B型利钠肽(B-type Natriuretic Peptide),是继心钠肽(ANP)后利钠肽系统的又一成员，由于它首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑分离出来因而得名，实际上它主要来源于心室。BNP具有重要的病理生理学意义，它可以促进排钠、排尿，具较强的舒张血管作用，可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的缩血管作用，同ANP一样是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统。心功能障碍能够极大地激活利钠肽系统，心室负荷增加导致BNP释放。

　　1、BNP的生成、代谢与测定

　　1.1 BNP的结构、合成与分泌：

　　BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构，它对于受体的结合很必要，其中二硫键对于BNP的生物活性很重要。BNP具有种属特异性，大鼠的BNP由45个氨基酸组成，而猪、狗与人的BNP由32个氨基酸组成，人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端，与其上游的ANP片段相连，其反向转录脱氧核糖核酸(cDNA)由1900个核苷酸组成，BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900-1000核苷酸组成，它可表达成BNP前体原，脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP)，但并不储存于分泌颗粒，主要从心室分泌，在其分泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的BNP(含32个氨基酸的C端片段)及N端片段。左室延展及室壁张力对BNP的释放进行基础调节。

　　1.2 BNP的分布、受体与降解：

　　BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中以心脏含量最高。脑内以延髓含量最高，中枢神经系统的BNP含量高于ANP，脑与脊髓内BNP含量约较ANP含量高13倍。心脏内BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量为左心房3倍多，心室的BNP含量约不足心房的1/20，心室BNP含量少是因为BNP前体并不储存在心室中，只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP基因高表达，大量合成BNP分泌入血，换句话说，BNP在心室肌内储存极少。在房间隔、房室瓣、主动脉、肝动脉与肺静脉壁内亦含有少量BNP。

　　利钠肽系统共有A、B、C三型受体，均为跨膜受体，BNP的清除主要通过两条途径：

　　第一：通过C受体介导将BNP内吞入胞内，再由溶酶体酶降解;

　　第二：由中性肽链内切酶对BNP降解，此酶在肺脏及肾脏中浓度较高。ANP较BNP对中性肽链内切酶的亲和力要大的多，但第二种途径仍为BNP代谢的主要途径，再由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP，这样造成BNP的生物半衰期(20分钟)长于ANP(约3分钟)。

　　1.3 BNP的测定：

　　测定血浆BNP浓度可以为临床提供许多有用的信息，常用的方法主要有：放射免疫法(IRA)、免疫放射测量法(IRMA)、电化学发光法(ECLA)。IRA法测定批间及批内的变异系数(CV)分别为14.8%、9.9%;IRMA法不经提取血浆BNP直接测量，使用Shionoria BNP放免试剂盒测定，此测定系统采用两种抗人BNP单克隆抗体，一种识别BNP的C端序列，一种识别其环状结构，即应用夹心法测定血浆BNP浓度，其最小可测量为2pg/ml，批间及批内的变异系数(CV)分别为5.9%、5.3%，此法较为敏感、准确、易于操作;而ECLA则更为敏感、准确，批间及批内的变异系数(CV)仅为5.8%、3%，但成本昂贵。最近用于床边试验(POCT)的BNP快速检验和酶免疫法(ELISA)已用于临床，具有快速、简便、价廉等优点，ELISA法批间及批内CV分别小于14%和5%。

　　2、BNP的心血管作用及临床应用

　　2.1 BNP的心血管作用：

　　BNP同ANP均是肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的天然拮抗剂，亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压作用。BNP同ANP一起参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节，提高肾小球滤过率，利钠利尿，扩张血管，降低体循环血管阻力及血浆容量，这些均起到维护心功能作用。BNP又不同于ANP，ANP主要在心房合成，在心房负荷过重或扩张时分泌增加，血浆浓度升高，主要反映肺血管压力的变化，其他一些激素如抗利尿激素、儿茶酚胺类物质可直接刺激ANP分泌，因ANP前体储存于分泌颗粒中，分泌时分解为ANP，其快速调节主要在激素分泌量多少上进行;而BNP主要在心室合成，在心室负荷过重或扩张时增加;因此反映心室功能改变更敏感、更具特异性，因BNP前体并不储存于分泌颗粒，BNP的合成与分泌的快速调节在基因表达水平上进行。

　　2.2 BNP对心功能的诊断价值：

　　心衰是多种疾病的终末阶段，心衰可分急性心衰和慢性心衰(CHF)，CHF根据纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。Ⅰ级心功能实际上无临床心衰症状，可称为左室功能不良(LVD)。慢性心衰急性失代偿时症状与急性心衰相似。临床诊断心衰的可靠性很差，特别是初级保健机构。心超声是诊断心功能不全最有用可靠的非创伤的方法。在英国被怀疑为新的心衰病例每年有12万人。很难对如此大量患者都进行心超声诊断。基于BNP与心功能的密切关系，许多研究人员做了大量的工作以探讨它的临床应用。在CHF的病理生理改变及诊断中，BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高，且与心衰严重程度呈正比，比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平，发现正常人心室BNP含量为心房的7.2%，整个心脏的30%，CHF患者则分别上升为22%、52%，正常人血浆BNP浓度约0.9±0.07fmol/ml，BNP/ANP值约0.16±0.02，而不同程度CHF患者(NYHA分级Ⅰ~Ⅳ)的BNP浓度：Ⅰ级约为14.3±1.8fmol/ml;Ⅱ级约68.9±37.9fmol/ml;Ⅲ级约155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ级约267.3±79.9fmol/ml。且在Ⅲ和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72，BNP较正常增加200~300倍，而ANP只有20~30倍，由此认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是导致血浆BNP升高的部分原因，且随心衰严重程度增加。Selvais等认为BNP在诊断CHF及其严重度时优于ANP，他们将正常人、具有正常左室射血分数(LVEF)的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP浓度进行比较，发现重度心衰(NYHAⅢ~Ⅳ级)BNP浓度(205±143pg/ml)明显高于轻度心衰(NYHA~Ⅱ)浓度(51±28pg/ml)(p<0.001)，BNP区别CHF与正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力优于ANP(p<0.01),而且BNP浓度与LVEF的相关性优于ANP(rBNP=-0.59，rANP=-0.30，p<0.05)，在判定CHF程度时又强于LVEF(p<0.05)，认为BNP可用于对门诊心血管病人进行诊断。

　　目前关于BNP的临床研究主要集中在左室功能障碍(LVD)方面，这里的左室功能指收缩功能。无论正常人还是LVD患者，BNP均主要由左室心肌细胞合成分泌，进入小静脉回流至室间隔静脉通过冠状窦进入循环，其分泌主要由左室壁张力进行调节，LVD的严重程度与其分泌正相关，外周血BNP水平可反映心室分泌率及LVD程度。

　　目前中、重度LVD依据临床检查较容易诊断，而轻度LVD(NYHA分级Ⅰ级)却很难做到，但对LVD的确诊很重要，尤其对哪些心肌梗死后恢复正常的患者，静息状态下或运动后3分钟测量血浆BNP、ANP等肽类激素及cGMP浓度均高于正常对照组，但只有BNP具有显著统计学意义，且通过ROC曲线分析，发现BNP在静息及运动后曲线下面积分别为0.70、0.75，对正常与LVD地鉴别能力明显优于ANP及cGMP等，是利钠肽系统对LVD的最佳标记物。黄彦生等报道将BNP和N-ANP联合检测更适于诊断LVD，他们通过放射性核素门控心血池显像筛选LVD及CHF患者，并选取心功能正常的健康人作对照，结果LVD组的血浆BNP(98.72±48.96ng/L)和N-ANP(1382.25±549.51ng/L)水平显著高于对照组(分别为39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L，p<0.05和p>0.001)，却显著低于CHF组(分别为150.90±83.66ng/L和4020.43±2090.95ng/L，p<0.05和p>0.001);血浆BNP>75.00ng/L时，诊断LVD的敏感性为91%，特异性为94%;血浆N-ANP >923.00ng/L时，诊断LVD的敏感性为75%，特异性为94%，认为BNP和N-ANP可用来诊断LVD，以BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L为诊断指标样适合。

　　越来越多的文献支持在心肌梗死(MI)后测定BNP。这不仅可识别有无左心收缩功能不全，而且在判断左室重构和死亡危险方面可能优于心超声诊断。在临床实际工作中，BNP还有助于将心衰引起的气喘和其它原因引起的气喘区分开。正常BNP几乎可以除外左心功能不全引起的气喘。

　　2.3 BNP对心脏病预后的评估作用：

　　传统上对心衰患者的长期监控是非常不完善的。如果有一个价廉的生化标志物来监控心衰，那将是非常有利的。BNP是否是这样的一个标志物?如果有床边的BNP试验，则有可能像糖尿病患者一样监控心衰患者。这方面BNP有很大潜力。

　　Tsutamoto等对85名患有CHF的患者(EF<45%)随访两年，比较BNP与ANP、cGMP等在CHF的预后评估方面的作用，发现血浆BNP在估计慢性CHF患者的病死率上优于ANP及cGMP，而且所提供的预后信息不依赖于其他如PCWP和LVEF等血流动力学指标。在老年人群中，升高的血浆BNP浓度与整个人群的病死率明显相关，无论是否患有明确的心血管疾病，均可通过测量血浆BNP对死亡率进行预测。

　　血浆BNP水平与AMI后LVD程度呈正相关，且研究证明，BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带，此处室壁机械张力最大，因此BNP可准确反映梗死局部室壁张力的变化，而张力又受到梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素影响，因此对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以同时预测梗死区大小、左室功能。?a href="http://jck.39.net/jiancha/huaxue/bian/4e794.html" target="_blank" class=blue>钙?a href="http://pc.39.net/dc/" target="_blank" class=blue>报告都提出对于预测心肌梗死后左室重构的进程来说，血浆BNP测定是一种简便、准确、有用的生化指标，由于左室重构在临床表现及超声心动图不易发现，BNP的测定对于心肌梗死后危险度分级该是价优质好的筛选方法。

　　Cowei认为BNP是心衰患者预后的重要标志物，从理论上讲血浆BNP浓度和存活率密节相关。大规模人群心衰调查的初步结果显示血浆BNP、NT-BNP浓度和存活率以及再次住院相关。通过一系列的BNP测试来调整血管紧张素转化酶抑制剂的治疗，与经验治疗相经较能更好地抑制肾素-血管紧张肽-醛固酮系统并降低死亡率。

　　2.4 BNP在LVD治疗方面的作用：

　　由于BNP具有利钠、利尿、舒张血管的作用，与素-血管紧张素-醛固酮系统激活呈拮抗作用，因此具有临床应用价值。

　　有研究将BNP输入正常人及患有充血性心衰的病人，发现BNP可降低PCWP、全身血管阻力并增加每搏量，从而降低了心脏前、后负荷，增加了心输出量：同时还增加了尿量、钠及氯化物的排出，降低了血浆醛固酮浓度，认为心衰患者输入BNP可以通过其舒张血管特别是利钠作用改善左室功能。Hopbbs等将不同剂量的人工合成BNP(分别为0.3，1，3，10及15ug/kg)作为静脉单独用药输入心衰患者体内，发现10和15ug/kg剂量可以明显降低PCWP(-73%，p<0.001)，平均肺动脉压(-41%，p<0.001)，平均心房压(-28%，p<0.001)，全身血管阻力(-53%，p<0.001)，而且心指数(68%，p<0.001)和每搏量(72%，p<0.001)显著升高，认为BNP作为单用的静脉制剂应用于心衰患者可改善心功能，但长期使用于CHF患者是否有益尚待进一步研究。此外，鉴于BNP系一种主要存在于中枢神经系统中的神经肽，其对神经系统方面也可能有一定的作用，如对疼痛的影响，陈志武等就通过基因工程的方法获得纯化BNP并进行了脑钠肽镇痛作用及机制的研究。

　　3、展望

　　BNP与血流动力学改变之间的关系已得到广泛的认同，BNP血浆浓度与心功能状态密切相关，正常BNP浓度可以在很在程度上否定存在心功能受损。大量的研究已经表明，BNP同可以用于诊断多种疾病引起的的LVD。但是，由于不同实验室条件不同，采取的测定方法和研究方法不尽相同，所得到的正常值均有差别，还需研究完善。而且要注意BNP不是特异性的诊断工具，因为升高的血浆BNP浓度并不一定由心衰引起，某些心肺疾病、肾衰、肝硬化等也可使血浆BNP浓度升高，应结合临床资料进行鉴别。

　　尽管受到一定限制，但BNP对于心功能的诊断、预后判断及指导治疗已展示了良好前景。尤其是在筛选LVD以及心肌梗死后危险度评价方面显示出明显优越性。在今后的应用中，还需要制定严格检测和判断标准。总之，随研究深入，血浆BNP浓度测定很有可能作为评估心功能的一项重要补充，成为一项简便易行的常规检查。

（实习编辑：陈战锋）