不孕不育妇女自身免疫抗体的研究

　　女性不孕、不育症是妇科临床常见病，其中不明原因不孕、不育症有逐年上升趋势。我国已婚夫妇中约有10%-15%不能生育，而在妊娠中约有15%-20%流产，对于这部分不明原因的不孕症，目前倾向认为其发生机制与免疫有关。

　　免疫性不育的病因分为原发因素和诱发/继发因素。

　　原发因素：属于致病的内因。1、免疫紊乱：主要是Th1/Th2平衡失常，导致体液免疫亢进或细胞免疫亢进，机体免疫系统丧失对自身抗原的耐受性，对生理量自身抗原、诱因作用而接触到的超生理量隔离部位抗原、自身变异或交叉抗原发生自免反应引起免疫病理损伤。2、易感基因：有学者指出，自身免疫性疾病多与某些遗传缺陷有关，可能存在易感基因。自身免疫异常者受孕能力下降是生物进化的结果，可以限制疾病易感基因的传代表达[1]。

　　诱发/继发因素：是在原发因素的基础上诱发免疫性不育的因素。诱发因素导致免疫性不育的共同机理，一是感染创伤等诱因破坏了生殖道自身抗原与免疫系统的隔离状态，造成超生理量的自身抗原外溢;二是所造成的炎症反应使大量T淋巴细胞、单核巨噬细胞等免疫活性细胞浸润到生殖系统组织中，得以与自身抗原充分接触，激发自免反应。

　　临床根据上述病因将免疫性不育分为：

　　原发性免疫不育：以原发因素为主要致病因素。90年代前原因不明性不育中，有近1/3可确认为原发性免疫不育，经免疫抑制疗法部分可获成功妊娠。

　　继发性免疫不育：有明确感染、创伤、流产等病史病情，抗生育抗体单项或多项阳性，产生与诱发因素之后;部分属于其它疾病(如SLE、内异症、卵巢早衰、抗磷脂抗体综合征等)的并发症。

　　临床上可通过检测自身抗体，对免疫性不育进行诊断或鉴别诊断。目前发现与不孕有关的自身抗体分为两类：非器官特异性自身抗体和器官特异性自身抗体。本文重点针对器官特异性自身抗体进行探讨，在妇女中相关的自身免疫性抗体有：抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体、抗卵巢抗体、抗透明带抗体、抗绒毛膜促性腺激素抗体等。

　　一、抗精子抗体(AsAb)

　　抗精子抗体是最早肯定的抗生育抗体，AsAb的靶抗原包括精子膜及膜内抗原、附着于精子表面的精浆蛋白，属于多克隆混合抗体，所诱发的对精子、孕卵的免疫损伤是多方面的。

　　正常情况下，妇女不会对其配偶的精子抗原产生抗精子的免疫反应。其原因是精浆中存在免疫抑制物质，这些高效的免疫抑制物质附着在精子表面可以遮蔽或改变精子的抗原决定簇，以及干扰女性免疫活性细胞的反应能力和对精子抗原的识别;另外，精子抗原可能在子宫被一些细胞外的酶降解，防止了女性对精子产生同种免疫反应[2]。一旦女性生殖系统感染炎症、创伤、手术、流产后过早性交、经期性交，这些诱因可改变精子在女性生殖道移行中与免疫系统的相对隔离状态，激起女性对精子发生免疫反应一系列作用，包括刺激生殖道的巨噬细胞吞噬精子、限制精子穿越生殖道的能力、造成精子膜损伤和精细胞溶解等，从而引发免疫性不育。如常见的宫颈炎，AsAb阳性率达20%-50%;流产者AsAb阳性率20%-30%。

　　AsAb对不育症的病因诊断有确切的意义，女性不育者AsAb阳性率15%-18%，正常人群AsAb阳性率约3%。不论原发、继发不育者，AsAb检测可以辅助确定病因，有助于区分出诱发因素本身致不育的病因与诱发因素诱导AsAb后长效应的免疫不育病因。随着中西医结合免疫抑制疗法、人工助孕技术在免疫性不育治疗中的推广，AsAb已做为治疗方法选择的参考指标及疗效观察指标。女方AsAb阳性不育，采用避孕套同房(6个月左右)+中西医免疫抑制疗法，在夫妇双方AsAb转阴或水平显著下降时，再行自然怀孕或人工助孕。

　　上述方法可使30-50%不育患者的AsAb转阴或水平显著下降，使近1/3的AsAb阳性免疫不育者获得妊娠成功。

　　二、抗子宫内膜抗体(EmAb)

　　抗子宫内膜抗体是一种以子宫内膜为靶细胞并引起一系列免疫病理反应的自身抗体。

　　有报道，37%-50%的不孕、流产及子宫内膜异位症患者EmAb阳性。人工流产后妇女EmAb的发生率高达24%-61%。EmAb与子宫内膜靶抗原结合，通过两种主要自免损伤机制损伤内膜：激活补体系统产生细胞毒损伤，趋化、激活T淋巴细胞、单核巨噬细胞，造成内膜层淋巴、单核细胞浸润及抗体介导的细胞毒损伤。内膜损伤主要致内膜腺体分泌不足，不利于胚泡着床;内膜炎症环境使胚胎发育障碍，易致流产。内异症诱导产生EmAb后，通过EmAb介导免疫损伤，使正常子宫内膜受损，成为内异症致不育的机理之一。炎症诱导EmAb后，加重炎症过程，两者互为因果，互相促进，使炎症较难治愈。

　　EmAb往往与子宫内膜异位症并存，而且是子宫内膜异位症的标志性抗体，文献报道在子宫内膜异位症的患者中EmAb的检出率可达70%-80%[3]。故测定EmAb有助于子宫内膜异位症的诊断及疗效观察，提高此因素致不孕不育患者的治疗效果。对于继发不育，EmAb阳性表示免疫性不育是其不育机制之一，是否采用免疫抑制疗法，仍是不确定的问题;对于原发性不育，EmAb可作为免疫抑制疗法的指征和疗效观察指标。

　　三、抗心磷脂抗体(AcAb)

　　AcAb是抗磷脂抗体(APL)中的重要抗体之一，其靶抗原心磷脂广泛存在于血细胞、组织细胞膜上。主要与AcAb结合并受到免疫损伤的组织细胞为血管内皮细胞、血小板，其次有红细胞、心瓣膜等。AcAb主要发生于组织炎症、损害及粘连后，带负电荷的磷脂如心磷脂是细胞膜的组成部分， AcAb与细胞膜心磷脂结合后，激发免疫反应，通过抗体介导的补体细胞毒作用、抗体介导的淋巴细胞单核细胞的细胞毒作用，直接损伤血管内皮细胞、血小板等组织细胞。这种损伤可激活内源性凝血反应及血小板粘附聚集，引起子宫内膜螺旋小动脉及胎盘绒毛膜小血管广泛血栓形成，造成胎盘梗阻、供血障碍，最终导致胎盘缺血性的流产、早产、宫内发育迟缓、甚至死胎。

　　造成流产的病因复杂众多，免疫性不育因素约占20%，AcAb是较明确地引起反复流产、习惯性流产(RSA)的重要致病因素之一。临床统计资料表明原因不明复发性流产患者AcAb阳性率为10%-30%，故临床对所有复发性流产史患者作AcAb的检测是十分必要的。用AcAb进行流产病因诊断时，了解有无较严重现症感染或近期感染史，并在2-3个月内复查AcAb，排除感染所致暂时升高，可提高诊断的特异性、准确性。反复流产AcAb持续阳性者施行抗栓保胎治疗具有较高的治愈率，因而AcAb用于指导治疗有显著意义。有流产史、AcAb阳性者，再次流产的发生率>30%。AcAb为主要致不育因素者，一般不采用人工助孕技术。

　　抗磷脂抗体阳性并有血栓形成史或不良妊娠史，可诊断为抗磷脂综合征。对抗磷脂综合征患者，20世纪80年代多主张用免疫抑制剂和抗血小板凝集剂联合治疗。对于抗磷脂抗体阳性，无血栓形成，仅表现为不孕的妇女以上干预是否有价值尚有分歧，部分学者认为，积极干预可以提高受孕机率，而另一些学者指出，抗磷脂抗体和不孕症的关系可能是间接的，抗凝剂和免疫抑制剂的使用并不能直接提高受孕能力[1]。

　　四、抗卵巢抗体(AoAb)

　　卵巢包含有处于不同发育时期的卵细胞、透明带、颗粒细胞等多种组织成分，每种成分都可能因其抗原异常表达而导致AoAb的产生。将卵泡透明带糖蛋白成分作为抗原所检测的抗体称抗透明带抗体(ZpAb)。由于卵巢损伤、感染、炎症等原因造成卵巢抗原的外溢，在免疫功能存在某种紊乱的个体，诱导产生AoAb，AoAb会进一步加重卵巢的损伤，并导致子宫、胎盘的功能不健全，引起不孕和流产。AoAb最早发现于卵巢早衰(POF)、早闭经患者，已证实该病与自身免疫性病理反应关系密切。AoAb初期可降低生育功能，随着抗体水平增加及作用时间的延长，最终导致卵巢功能衰竭[4]。AoAb阳性的不孕患者如果目前还没有卵巢早衰的表现，将来发生POF的风险可能增加，因此对这部分患者应特别注意卵巢储备功能的评价[1]。在不孕和流产患者中，AoAb阳性率高(42.4%-52.5%)，表明AoAb的存在与不孕和流产的发生之间有着密切关系。有研究表明，AoAb的抗生育作用的结果是不孕多于流产[5]。最近研究表明，在大多数多囊卵巢综合征患者血中可检测到AoAb，同时认为免疫反应引起卵巢的炎症反应，炎症引起异常的细胞因子的产生，最终导致多囊卵巢综合征明显的生化改变，引致不孕，这一新理论有待深入研究[2]。对AoAb不育者施行免疫抑制疗法，可达到部分AoAb转阴、水平下降的效果，在此状态下自然怀孕或人工助孕，成功妊娠的几率更大，因而AoAb可做为免疫抑制疗法的疗效观察指标。阿狄森氏征、桥本甲状腺炎、SLE、类风湿等自免病易同时出现AoAb，部分并发不育。

　　五、抗透明带抗体(ZpAb)

　　透明带(ZP)是围绕在卵细胞周围的一圈无结构、嗜酸性、明胶样物质。由卵细胞和其外周的卵泡细胞在卵的生长发育过程中共同分泌而成，可保护卵细胞免受外来因素的损害，并防止卵裂后内细胞团破散，对卵细胞有营养和调节渗透压作用。受精时，当领先精子与透明带外层的精子受体结合并穿过透明带时，蛋白构型迅速改变，阻碍其他精子穿入。待胚泡植入子宫内膜前，透明带自行剥脱，以利着床成功。ZP有很强的免疫原性，能诱发机体产生全身与局部的细胞及体液免疫，产生抗透明带抗体(ZpAb)。ZpAb为女性体内一种针对自身透明带组织产生的自身抗体，具有抗生育作用，与女性不孕有着密切关系。ZpAb与AoAb结合，可阻止精卵结合。ZpAb在不育患者中的阳性率约10%。由于其重要性及抗原较易纯化分离，ZpAb已逐步从AoAb中独立出来用于临床检测。

　　六、抗绒毛膜促性腺激素抗体(HCG Ab)

　　HCG是合体细胞滋养层分泌的妊娠特有激素，主要作用是促妊娠黄体发育及甾体激素分泌，对维持早期妊娠对抗母体对胎儿的排斥起关键作用[6]，人绒毛膜促性腺激素是维持早期胎儿妊娠的主要激素。 HCG Ab主要由流产，接受HCG注射继发产生。有流产史者，HCG-Ab阳性率约为40%。HCG-Ab与HCG结合可封闭HCG活性部位，阻断HCG生理作用，使妊娠不能维持，易造成习惯性流产、反复流产，导致不孕。它的致不育作用可以由HCG注射后导致再孕困难，HCG免疫接种可避孕来证实。

　　综上所述，不同的免疫因素引起的不孕不育，可通过不同的方法进行治疗，免疫性不孕抗体的检测对女性不孕症的诊断、治疗和优生咨询是十分必要的。

（实习编辑：陈战锋）