了解肿瘤标志物的临床应用及审评

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　　一、肿瘤标志物的定义：

　　在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成、释放或宿主对肿瘤反应性的一类物质。这些物质可在细胞、组织或体液中出现，并且能够利用化学、免疫和分子生物学等技术进行定性或定量的检测。

　　二、肿瘤标志物的分类：按肿瘤标志物的化学性质分类。

　　1、肿瘤胚胎性抗原标志物：如CEA、AFP等。

　　2、糖类标志物：如CA125、CA15-3、CA199、CA724、CA242、CA50等。

　　3、酶类标志物：如PSA、AFU、NSE等。

　　4、激素类标志物：如hCG、降钙素等。

　　5、蛋白类标志物: 如铜蓝蛋白、铁蛋白等。

　　6、基因类标志物：如P53等。

　　三、肿瘤标志物临床应用的必备条件：

　　1、标志物的来源、理化性质、代谢途径、半衰期必须清楚。

　　2、标志物含量变化应与肿瘤的发生、发展、消退、转移有直接的定量关系。

　　四、常见的肿瘤标志物：

　　1、肿瘤胚胎性抗原标志物：癌胚抗原CEA、甲胎蛋白 AFP

　　1.1.癌胚抗原CEA

　　(1)非器官特异性的。

　　(2)参考值： 60ug/L 。

　　(3)术后6周CEA恢复正常。

　　(4)临床使用价值：疗效观察。

　　1.2.甲胎蛋白 AFP：

　　(1)正常人群：<25 ug/L

　　(2)原发性肝癌的标志物：参考值 500ug/L

　　(3)其他肿瘤亦升高。

　　(4)临床使用价值：原发性肝癌的诊断和对其他肿瘤的疗效观察。

　　2、糖类抗原：CA125

　　(1)上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物。

　　(2)治疗后(术后24小时)CA125含量明显下降。

　　(3)1%健康妇女，3-6%的良性卵巢疾患或非肿瘤患者等CA125也升高。

　　(4)临床使用价值：疗效观察。

　　3、酶类标志物：神经原特异性烯醇化酶 NSE：

　　(1) NSE是神经母细胞瘤、小细胞肺癌(SCLC)的标志物。

　　(2) NSE水平与其对治疗的反应性有良好的相关性，治疗后NSE水平降至正常。NSE水平与SCLC转移程度有关但与转移部位无关。

　　(3)临床使用价值：神经母细胞瘤、小细胞肺癌的早期诊断和疗效观察。

　　4、激素类标志物：人绒毛膜促性腺激素：hCG：

　　(1)参考值：尿hCG<30 ug/L ，血清hCG<10 ug/L

　　(2)胎盘滋养层细胞恶性葡萄时，hCG明显升高。乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌hCG也升高。子宫内膜移位、卵巢囊肿等非肿瘤状态hCG也升高。

　　5、基因类肿瘤标志物：

　　(1)癌基因：在自然或实验条件下，具有潜在的诱导细胞恶性转化的基因，约有30余种如：

　　癌基因　　　　　　　　　　　　　　　 相关肿瘤

　　N-myc　　　　　　　　　　　神经母细胞瘤、视网膜细胞瘤

　　C-erb-2　　　　　　　　　　 胃腺癌、肾腺癌、肺癌

　　C-myc　　　　　　　　　　　胃腺癌

　　H-ras　　　　　　　　　　　 黑色瘤、膀胱癌、皮肤鳞癌

　　k-RAS　　　　　　　　　　　结肠癌、骨肉瘤、膀胱癌

　　(2)P53基因与肿瘤的关系：

　　肿瘤类型　　　　　　　　　　　　　　 临床意义

　　乳腺癌　　　　　　　　　　　　　　　　40%有P53突变

　　结肠癌　　　　　　　　　　　　　　　　50-86%有P53突变

　　食管癌　　　　　　　　　　　　　　　　35-44%有P53突变

　　肝癌　　　　　　　　　　　　　　　　　50%有P53突变

　　6、肿瘤标志物的联合应用：一种肿瘤可能产生多种肿瘤标志物，联合检测数种肿瘤标志物，将可能取长补短，提高对肿瘤的总的诊断水平如：

　　(1)肺癌：CEA与总唾液酸蛋白(TSA)联合应用。

　　(2)乳腺癌：CA153与CA549联合应用。

　　(3)肝癌：AFP与AFU联合应用。

　　(4)卵巢癌：CEA、 hCG 、CA125联合应用。

　　五、肿瘤标志物的临床应用价值：

　　1、监测：肿瘤标志物的最重要用途是对肿瘤患者在治疗过程中的临床监测：手术是否彻底、疗效观察、是否有复发或转移。

　　2、辅助诊断：对临床上可疑为肿瘤患者的辅助诊断。鉴于现有肿瘤标志物都有一定程度的假阳性率和假阴性率，因此，肿瘤标志物测定结果阴性不能排除肿瘤，测定结果阳性不能肯定地确诊为肿瘤，只是提供需要进一步检查的信号。

　　六、对肿瘤标志物产品的审评重点：

　　1、 临床意义已被公认、已有上市同类产品的产品：

　　(1)原材料：主要原材料如抗体、标准品的背景资料、质量标准。

　　(2)参考值的确定。

　　(3)临床考核：非劣于已上市同类产品的试验资料。

　　2、全新产品：

　　(1)肿瘤标志物的来源、理化性质、代谢途径、半衰期。标志物含量变化与肿瘤的发生、发展、消退、转移之间的定量关系方面的资料。

　　(2)原材料：主要原材料如抗体、标准品的背景资料、质量标准。

　　(3)参考值的确定。

　　(4)所有临床使用目的临床考核资料：如用于早期诊断：对高危人群连续监测的资料。如用于疗效观察：治疗过程中及预后连续监测的资料。

（实习编辑：陈战锋）