折磨人的偏头痛，这些新方法值得一试

　　柳叶刀2019头痛治疗总结《Emerging treatments for headache： advances in 2019》[1]刚刚发布，咖啡厅靠窗的一角，发生了下面的对话。

　　小王，资深偏头痛患者，公司职员。

　　刘医生，小王的好朋友。

　　马上又是年终总结的时候，小王看着自己的请假情况，请假事项中偏头痛占了一大半，赶忙拉刘医生出来聊一聊。

　　▎小  王：

　　2019我“太南”了，刘医生，快给我“找找北”吧。偏头痛仿佛让我失去了工作战斗力，曲普坦类药物对我效果并不好。

　　▎刘医生：

　　小王，你真是久病成医呀，一开口就是医学名词。

　　▎小  王：

　　可是公司不理解，小小的偏头痛至于请假旷工吗……

　　▎刘医生：

　　将“偏头痛”称之为世界性难题一点都不夸张。要知道，偏头痛可是世界范围内第二大致残疾病。像小王你这样，药物治疗效果又不明显的患者，真是雪上加霜呀。还有一些患者，因为有心血管疾病危险因素，在口服有缩血管作用的药物时存在担忧，头痛不一定治好，心血管再出现问题，也是“太南了”。

　　小王像拨浪鼓一样点头表示赞同

　　▎刘医生：

　　但是，2019年发表了几项偏头痛治疗药物的研究，小王你还是有希望的！

　　首先登场的是地坦（ditan）类药物：拉斯米地坦（lasmiditan）。

　　拉斯米地坦是一类具有高亲和力，高选择性的5-HT1F受体激动剂，几乎没有缩血管作用。2018年发表的3期临床试验（随机、对照、双盲）中，拉斯米地坦显示出较好的急性偏头痛治疗效果[2]。

　　2019年，拉斯米地坦研究再放“大招”，发表了第二项3期临床试验的研究结果[3]。这项研究在偏头痛人群（包括有心血管医疗史的患者）中再次进行疗效和安全性验证，同样是随机、双盲、安慰剂对照试验。其中79.2%的患者有至少一项心血管疾病危险因素。拉斯米地坦的安全性和有效性均与之前的3期临床试验相一致。

　　小王似懂非懂的看着刘医生，心里默默划起了重点，就四个字：有新药了！

　　▎小  王：

　　反复进行试验验证，听上去很厉害呀。还有其他治疗偏头痛的药吗？

　　▎刘医生：

　　正要给你讲下一个治疗偏头痛的药呢！

　　下面这个药，和头痛界的网红------“CGRP”，降钙素基因相关肽有关系，属于CGRP拮抗剂，叫做“rimegepant”，是一种新型口崩片。

　　3期临床试验研究结果可是发表在大名鼎鼎的柳叶刀杂志哦。研究招募了美国69个研究中心的1811名患者，这些患者至少有1年的偏头痛病史。

　　最终参与这项随机、双盲、安慰剂对照试验并且进行效果评价的患者为1351名。rimegepant的治疗剂量为75mg，研究显示rimegepant治疗急性偏头痛较安慰剂有效，耐受性好，并且有较好的安全性[4]。

　　小王你看，像你一样曲普坦类治疗效果不理想的患者以及有心血管疾病风险的患者终于有药可用啦。

　　聊到自己专业的问题，刘医生忍不住侃侃而谈，似乎已经没有小王说话的地儿了。

　　▎刘医生：

　　还有一类偏头痛患者也让医生持续关注，这类患者就是慢性偏头痛患者。

　　每年大约有3%的患者从阵发性偏头痛转化为慢性偏头痛（每月头痛≥15天，其中偏头痛≥8天）。

　　现行的国际头痛分类第3版（ICHD-3）扩大了慢性偏头痛的诊断标准，包含了药物过量使用的定义。这意味着慢性偏头痛患者可同时存在偏头痛和药物过量使用的症状。

　　因此，撤药可能是那些同时有慢性偏头痛和药物过量使用的患者的有效治疗方式。

　　2019年发表了一项对慢性偏头痛和药物过度使用患者的双盲、随机、安慰剂对照的临床试验。该试验研究了添加A型肉毒毒素对撤药过程的影响[5]。研究提示撤药过程是可以耐受的，A型肉毒毒素在撤药3个月后或长时期随访1年后未增加其他益处。

　　因此研究建议在进行A型肉毒毒素治疗之前应当首先进行撤药治疗。

　　偏头痛新药的出现，让很多人见到了曙光，要知道偏头痛药物的开发，有赖于对偏头痛病理生理机制的研究。这可以称作“B to B” 呢！

　　小王听到B2B顿时来了精神，没想到医学研究和自己做的商务领域也有交叉啊。

　　▎小  王：

　　什么“B2B”？偏头痛和我的工作也有联系吗？

　　▎刘医生：

　　哈哈，我说的“B to B”是指“from bench to bedside”，是从实验台到临床的转化。

　　比如2019年发表的一项对偏头痛生理机制的研究就为偏头痛的治疗提供了另外一种可能。这项研究探索了ATP敏感性钾通道（KATP通道）的作用[6]（图4）。

　　受试者被注射0.05 mg/min的KATP通道开放剂（levcromakalim）或安慰剂。结果提示注射KATP通道开放剂时患者均产生了偏头痛，而注射安慰剂时只有1人（6%）产生了偏头痛。这项研究提示KATP通道在偏头痛病理生理中起到一定作用，KATP通道阻断剂是偏头痛治疗的潜在靶点。

　　▎小  王：

　　原来是这样的“B2B”呀。

　　话音刚落，小王喝尽了杯中的热巧克力。

　　在见面之前，刘医生帮小王点了一杯热巧克力而不是咖啡，因为刘医生知道小王很可能因为饮用过多咖啡诱发偏头痛。

　　话说回来，知道诱发因素时，偏头痛最好的治疗方式是避免诱发因素。

　　刘医生的这番话，资深偏头痛患者小王真的听不懂，但是医学界的朋友能看懂，感兴趣的朋友欢迎阅读后面的参考文献。

　　参考文献：

　　[1] Terwindt GM. Emerging treatments for headache： advances in 2019. Lancet Neurol. 2020;19(1)：7–8.

　　[2] Kuca B， Silberstein SD， Wietecha L， et al. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine： a phase 3 randomized study. Neurology 2018;91： 2222–2232.

　　[3] Goadsby PJ， Wietecha LA， Dennehy EB， et al. Phase 3 randomized， placebo-controlled， double-blind study of lasmiditan for acute treatment of migraine. Brain 2019; 142： 1894–1904.

　　[4] Croop R， Goadsby PJ， Stock DA， et al. Efficacy， safety， and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine： a randomized， phase 3， double-blind， placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394： 737–45.

　　[5] Pijpers JA， Kies DA， Louter MA， van Zwet EW， Ferrari MD， Terwindt GM. Acute withdrawal and botulinum toxin A in chronic migraine with medication overuse： a double-blind randomized controlled trial. Brain 2019; 142： 1203–14

　　[6] Al-Karagholi MA， Hansen JM， Guo S， Olesen J， Ashina M. Opening of ATP-sensitive potassium channels causes migraine attacks： a new target for the treatment of migraine. Brain 2019; 142： 2644–54.