睡眠剥夺加快阿尔茨海默病中的大脑损伤

　　睡眠不佳长期以来与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）有关，但是人们对睡眠中断如何促进这种疾病知之甚少。

　　如今，在一项新的研究中，通过研究小鼠和人类，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现睡眠剥夺增加了阿尔茨海默病关键蛋白tau的水平。在对小鼠进行的后续研究中，他们发现失眠加快毒性的tau蛋白团块在大脑中扩散---这是大脑损伤的前兆，也是痴呆症产生的一个决定性步骤。这些发现表明睡眠不足有助于促进这种疾病产生，并且提示着良好的睡眠习惯可能有助于保持大脑健康。相关研究结果于2019年1月24日在线发表在Science期刊上，论文标题为“The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans”。

　　论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院神经病学系主任David Holtzman博士说，“这项研究的有趣之处在于它表明睡眠等现实生活因素可能会影响这种疾病在大脑中的扩散速度。我们已知道睡眠问题和阿尔茨海默病之间部分上是通过一种不同的阿尔茨海默病蛋白---β-淀粉样蛋白（amyloid beta， Aβ）---相关联在一起，但是这项研究表明睡眠中断导致破坏性的蛋白tau迅速增加并随着时间的推移而发生扩散。”

　　tau蛋白通常存在于大脑中（即便在健康人群中），但是在某些条件下，它能够聚集成破坏附近组织和预示认知下降的缠结物。华盛顿大学圣路易斯医学院的近期研究已表明睡眠不佳的老年人具有较高的tau水平。但是尚不清楚睡眠不足是否直接迫使tau水平上升，或者两者之间是否以其他方式相关联在一起。为了找到答案，Holtzman和他的同事们（包括论文第一作者Jerrah Holth博士，Holtzman实验室的前博士后学者Sarah Fritschi博士）测量了睡眠正常和睡眠中断的小鼠和人类中的tau水平。

　　小鼠是夜行动物。这些研究人员发现在晚上（小鼠更清醒和活跃）时，小鼠脑脊髓液中的tau水平大约是白天（小鼠更频繁地打瞌睡）时的两倍。在白天干扰小鼠休息导致白天时的tau水平加倍。

　　同样的效果也存在于人体中。论文共同作者、华盛顿大学圣路易斯医学院神经病学助理教授Brendan Lucey博士获得了来自8个人在正常的夜间睡眠后的脑脊髓液，以及在整夜保持清醒之后再次获得这些人的脑脊髓液。这些研究人员发现晚上失眠导致tau水平上升了大约50％。

　　熬夜让人感到压力大和胡思乱想，并有可能在下次有机会时入睡。虽然很难判断小鼠的情绪，但是它们也会通过更多的睡眠从失眠的一天中恢复过来。为了排除压力或行为改变导致tau水平发生变化的可能性，Fritschi培育出通过注射一种无害的化合物而保持清醒数小时的转基因小鼠。在没有任何压力存在的迹象或明显的额外睡眠需求的情形下，当这种化合物消失时，这些小鼠恢复到正常的睡眠-觉醒周期（sleep-wake cycle）。

　　通过使用这些小鼠，这些研究人员发现长时间保持清醒会导致tau水平上升。总而言之，这些研究结果表明在清醒期间，tau通常是在正常的思考和行动中释放出来的，而在睡眠期间，这种释放减少，从而允许tau被清除。睡眠剥夺会中断这个循环，使得tau积累并让这种蛋白更有可能开始累积成有害的缠结物。

　　对于患有阿尔茨海默病的人来说，tau缠结物倾向于出现在大脑中对记忆有重要作用的部分---海马体和内嗅皮质，然后扩散到其他的大脑区域。随着tau缠结物迅速增加和更多的大脑区域受到影响，人们越来越难以清晰地思考。

　　为了研究tau缠结物扩散是否受到睡眠的影响，这些研究人员将微小的tau蛋白团块接种到小鼠的海马体中，随后让这些小鼠每天长时间保持清醒状态。另外的一组小鼠也接受tau缠结物注射，但是只要它们喜欢，就可以睡觉。四周后，相比于休息的小鼠，tau缠结物在睡眠剥夺的小鼠中扩散得更远。值得注意的是，这些新的缠结物出现在患有阿尔茨海默病的人体内受到影响的相同大脑区域。

　　Holtzman说，“睡个好觉是我们都应该做的事情。我们的大脑需要时间从当天的压力中恢复过来。我们迄今为止还不知道随着年龄的增长获得充足的睡眠是否能够预防阿尔茨海默病。不过它不会造成伤害，这些数据和其他数据表明在这种疾病开始产生之前，这甚至可能推迟和减缓疾病进展。”

　　这些研究人员还发现，睡眠中断会增加突触核蛋白的释放，这是帕金森病的一种特征。像帕金森病患者一样，阿尔茨海默病患者常常有睡眠问题。