中枢性甲减如何诊治和管理，最新指南解读来了！

　　文｜海南椰子饭

　　来源｜医学界内分泌频道

　　近期，欧洲甲状腺协会（ETA）发布了中枢性甲状腺功能减退（CeH）的诊断和管理指南。CeH是一种罕见的甲状腺功能减退症，是由于垂体和/或下丘脑功能紊乱，引起促甲状腺激素缺乏而引起的甲状腺功能减退。本文主要针对CeH的诊断和管理提出诊治建议。

　　引言

　　CeH是一种以甲状腺激素分泌缺陷为特征的疾病，原因是促甲状腺激素（TSH）对正常甲状腺的刺激不足。这种病是垂体（继发性甲状腺功能减退）或下丘脑（三发性甲状腺功能减退）导致促甲状腺素（TSH）分泌变化的结果。这一疾病的诊断和临床治疗都很复杂，且显著影响各年龄段患病人群的生活质量。

　　流行病学

　　CeH最常表现为一种散发性甲状腺功能减退症。它可以影响所有年龄段的患者，尽管最近发现了X性染色体相关的CeH，但没有证据显示其发病有性别倾向。在普通成人或新生儿中，CeH的流行率估计在1：1.6万至1：10万。

　　发病机理

　　CeH的发病机制可能涉及下丘脑和垂体，但在某些情况下仍未确定。遗传是新生儿和婴儿CeH的主要原因，基因突变也可能是潜在原因，在童年时期甚至在成年以后都会延迟发病。下丘脑/垂体区扩张性病变是获得性CeH的主要原因。

　　专门工作组和评价系统建立

　　由于它的起源和整个临床背景，CeH在临床实践中颇具有挑战性。由于目前尚无专家就这一疾病达成共识或提供指导，欧洲甲状腺协会（ETA）执行委员会于2016年年底成立了一个专门工作组，负责起草诊断和管理CeH的临床实践指南。这个工作组由一位主席和7名成员组成。工作队的成员没有利益冲突，并在没有任何企业资金资助的情况下工作。

　　工作组成员通过检索PubMed，使用“CeH、“继发性甲状腺功能减退”和“三发性甲状腺功能减退”等术语，对截止到2018年2月的相关文章进行了系统的文献综述。检索信息还包括了个人档案的记录以及相关文章和教科书的参考资料。工作组苛刻地评估了有关的文献，并确定了CeH的高质量研究成果。

　　哪些人有发生CeH的风险？

　　所有FT4（血清游离甲状腺素）低于正常循环浓度及TSH水平不正常的人，均应怀疑CeH的可能。甲状腺激素水平在儿童时期有显著变化，成人参考间隔期并不普遍适用于儿童。因此，TSH和FT4参考区间的建立对CeH的诊断至关重要。

　　CeH的表现与原发性甲状腺功能减退相似，但可能被共存的多发性垂体激素缺乏（MPHD）掩盖。因此，在所有下丘脑垂体疾病的个人或家族病史或以下丘脑-垂体病变为表现的病例中，必须怀疑和排除CeH。在甲状腺功能减退与特定临床表型相关的患者（如巨细胞功能减退症，或具有特定神经表现或MRI检查有脑缺陷的病人）中，也应排除遗传性CeH。

　　如何诊断CeH？

　　CeH的生化诊断包括血清促甲状腺激素（TSH）和血清游离甲状腺激素（FT4）的联合检测。CeH最明显的表现是低FT4和低或正常TSH浓度的合并结果。尽管如此，一些以下丘脑缺陷为主的CeH患者血清TSH水平较高，但缺乏完整的生物学活性。在这些病例中，TSH升高类似于亚临床或轻度原发性甲状腺功能减退症，并可能导致误诊。低FT4和不正常的低TSH的组合应在两种不同的测定和排除可能导致误诊的几种情况（如L-T4戒断综合征、从甲状腺中毒中恢复和早产等）之后加以确认。

　　几项额外的测定可有助于诊断轻度CeH患者，包括一级亲属中存在CeH的证据，发育迟缓、巨细胞功能减退症、听力丧失、甲状腺功能减退的其他迹象，CeH候选基因的致病突变，其他垂体激素分泌不足，夜间TSH波减弱和TSH指数低等。接受下丘脑/垂体疾病随访的患者中，当血清FT4从较高值下降到正常范围的较低四分位数时，应考虑对轻度型CeH的诊断，特别是在TSH较低或正常的情况下，FT4下降幅度大于以往值的20%（条件是在同一实验室和同一检测方法中测量这些指标）。

　　此外，可考虑3个月内进行甲状腺素治疗试验，以验证其有益效果，并支持在其他原因不明的甲状腺功能减退症患者中诊断为轻微形式的CeH（边缘性低FT4）。

　　何时以及如何进行基因分析？

　　先天性或家族性病例中，在儿童时期或情况不明的任何年龄发生的CeH病例，均应进行基因分析。基因检测也可以支持对特发性轻度CeH（边缘低FT4）的诊断。

　　如何管理和治疗CeH患者？

　　无论何时确诊CeH，只有在获得皮质醇分泌保守的证据（evidence of conserved cortisol secretion）后或采用恰当的氢化可的松替代治疗后，才能开始甲状腺替代治疗。因此，如果不能排除或尚未治疗同时存在的中央肾上腺功能不全，则必须在类固醇治疗后开始甲状腺替代治疗，以防止肾上腺危象的可能复发，皮质激素功能的评估可以推迟。对于有CeH症状的新生儿和婴儿，不应延迟甲状腺激素的替代治疗。

　　治疗CeH应恢复正常的血清甲状腺激素浓度。按照美国甲状腺协会（ATA）指南，L-T4单药仍然是治疗甲状腺功能减退症的标准治疗方法。L-T4加 L-T3联合治疗可能被认为是治疗甲状腺功能减退的患者的一种实验方法。在促甲状腺激素监测甲状腺激素状态不可靠的CeH患者中，这种方法过度治疗的风险远高于原发性甲状腺功能减退症。

　　对于儿童和年轻人，开始治疗时一般建议开始完全替代L-T4剂量。在先天性甲状腺功能减退症中，应尽快（在出生后2周内）开始高剂量L-T4治疗，剂量也应用于原发性先天性甲状腺功能减退症（10~12μg/kg /日)，以便迅速将血清FT4浓度恢复到正常范围，并尽快确保最佳神经发育。对于较轻的先天性CeH，可考虑开始低剂量的L-T4治疗（5~10μg/kg bw/日)，并应避免过度治疗的风险。

　　与原发性甲状腺功能减退症一样，年轻的CeH患者需要的剂量比老年患者高。据报道，在儿童中，L-T4治疗可促进生长速度加快，从而达到目标身高。在向成年期过渡过程期间需要逐步降低剂量。事实上，大多数成年CeH患者的平均L-T4日剂量为1.2~1.6μg/kg bw/日，其主要目的是达到更合适的代谢水平。

　　在老年人或长期存在甲状腺功能减退症的患者中，由于合并心脏病而有不良反应的风险，L-T4治疗可以从较低的每日剂量开始，然后在接下来的几周或几个月内逐渐增加，最高可达1.0~1.2μg/kg bw/日。治疗轻度CeH（FT4浓度在正常范围下限内）对于75岁以上的老年患者是可有可无的。

　　测定血液循环中游离甲状腺激素的浓度对监测CeH患者的L-T4治疗有重要意义。应在L-T4给药之前或至少4小时后采血。与原发性甲状腺功能减退相比，FT4的测定在评价替代治疗中具有更重要的作用。有几组报告说，在正常范围的上限，FT4的浓度可能是大多数接受治疗的CeH患者的一个合适的靶点。

　　在原发性甲状腺功能减退症中，TSH测定容易调节L-T4代偿，但这一参数在CeH患者中有不同的意义。特别是在服用L-T4期间，很大一部分CeH患者的血清促甲状腺激素浓度迅速降低。因此，高于正常范围下限的TSH值可能表明需要提高每日的L-T4剂量。然而，在低基线浓度的TSH患者治疗CeH时，TSH的测定就变得无用了。

　　一旦获得足够的甲状腺替代治疗， CeH儿童患者应根据年龄相关的参考范围进行FT4的监测，并应像原发性甲状腺功能减退的患者一样进行监测。成人CeH患者应充分进行FT4年度监测。专家建议，TSH或T3只有在怀疑替换疗法不足或过度时才应测量。

　　根据先前说明的建议，对于血清FT4浓度低于或接近正常范围下限的CeH患者，应怀疑替换不足，特别是血清TSH>1.0mU/L和甲状腺功能低下的患者。怀孕期间，建议增加25%~50%的L-T4剂量，最好是以较高的FT4浓度为目标，在正常范围的上四分位数范围内，以尽量减少胎儿甲状腺激素替代不足的风险。总之，任何情况下都应考虑将L-T4疗法的剂量向上调整。

　　相比之下，就像原发性甲状腺功能减退症的情况一样，老年CeH患者应考虑降低L-T4剂量，尤其是与心血管疾病发病有关或有伴随治疗的戒断症状时。对于血清FT4值高于或接近正常范围上限的CeH患者，应考虑L-T4过量治疗，特别是与临床甲状腺毒性表现或高T3浓度有关的情况。