Cell：肠道病原体诱导组织耐受性，防止肠道神经元在后续感染时死亡

简单的胃肠道感染可能造成很大的损害。有1亿个神经元散布在胃肠道上，可能被肠道感染所消灭，从而潜在导致长期的胃肠道疾病。但是肠道感染可能有一个好处。

一项新的研究发现肠道感染了细菌或寄生虫的小鼠产生了一种独特的耐受性，与教科书上的免疫反应完全不同。该研究描述了肠道巨噬细胞如何通过保护肠道神经元来应对先前的肠道病原体攻击，防止它们在未来的病原体袭击时死亡。这些发现最终可能对与肠道神经元的失控死亡有关的疾病（比如肠易激综合征）产生临床影响。相关研究结果于2021年10月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Enteric pathogens induce tissue tolerance and prevent neuronal loss from subsequent infections”。

论文共同通讯作者、洛克菲勒大学的Daniel Mucida说，“我们正在描述一种先天性的记忆，它在原发性感染消失后仍然存在。这种耐受性的存在并不是为了杀死未来的病原体，而是为了处理感染造成的损害---保留肠道中的神经元数量。”

肠道神经元的死因

肠道神经系统被称为人体的“第二大脑”，它是大脑本身之外最大的神经元和胶质细胞库。胃肠道自身的神经系统或多或少是自主存在的，没有来自大脑的重要输入。它通过命令来控制营养物和废弃物的流动，协调局部液体交换和血液流动，其权限在周围神经系统的其他地方是看不到的。

如果这些肠道神经元死得够多，胃肠道就会失去控制。Mucida及其同事们去年报告说，小鼠的肠道感染可以杀死它们的肠道神经元，给肠道运动带来灾难性的后果（Cell， 2020， doi：10.1016/j.cell.2019.12.002）。当时，他们就已指出，肠易激综合征的症状与人们期望看到的肠道神经元大量死亡的情况非常相似---这就提出了一种可能性，即原本轻微的肠道感染可能会使一些人的肠道神经元减少得比其他人多，从而导致便秘和其他无法解释的消化道症状。

这些作者想知道身体是否有某种机制来防止感染后的神经元损失。在以前的研究工作中，Mucida实验室确实证明了肠道中的巨噬细胞会产生专门的分子来防止神经元因应激而死亡。

一种假说开始形成了。Mucida说，“我们知道肠道感染会导致神经元损失，我们也知道肠道巨噬细胞会防止神经元死亡。我们想知道我们是否真地在研究单个途径。之前的感染是否激活了这些巨噬细胞，以保护未来感染的神经元？”

细菌与寄生虫

论文共同通讯作者兼论文第一作者、洛克菲勒大学博士后研究员Tomasz Ahrends和Mucida实验室的其他成员首先用一种非致命的沙门氏菌菌株感染了小鼠，其中沙门氏菌是一种标准的食物中毒的细菌来源。

小鼠在大约一周的时间内清除了这种细菌感染，在此过程中失去了一些肠道神经元。然后他们用另一种类似的食源性细菌感染这些相同的小鼠。这一次，小鼠的肠道神经元没有进一步丧失，这表明第一次感染形成了一种防止了神经元丧失的耐受性机制。

这些作者发现，常见的寄生虫感染也有类似的影响。他说，“与致病细菌相反，一些寄生虫，比如蠕虫，已经学会了在我们体内生活，而不会对组织造成过度的伤害。的确，这个包括吸虫、绦虫和线虫的寄生虫家族的感染方式比高度不友好的细菌更微妙。但它们也会诱发更大、更深远的保护。”

Mucida发现，在原发性细菌感染期间，肠道神经元会召唤肠道巨噬细胞，后者会赶到受感染区域，保护这些脆弱的肠道神经元免受未来的攻击。然而，当蠕虫侵入肠道时，是T细胞招募了肠道巨噬细胞，将它们送到甚至是肠道的远处，以确保全部肠道神经元免受未来的伤害。最后，通过不同的途径，细菌和蠕虫感染都导致了对肠道神经元的保护。

接下来，Ahrends在一家宠物店的小鼠身上重复了这些实验。Mucida说，“野外的动物很可能已经有过一些这样的感染。我们会期望对神经元损失有一种预先设定的耐受性。事实上，这些动物没有受到任何感染引起的神经元损失。它们一般都含有很多蠕虫。这种寄生虫感染起到了它的作用，防止了我们在实验室的隔离动物中看到的神经元损失。”

肠道感觉

Mucida如今希望能确定胃肠道中神经元损失的确切影响。他说，“我们已经观察到，这些动物在神经元损失后消耗了更多的卡路里，但体重却没有增加。这可能意味着，肠道神经元的丧失也在影响着营养物的吸收、代谢和热量的摄入。”他补充说，“肠道神经元损失的后果可能比我们预期的要多。”

Mucida认为，这项新的研究可能有助于更全面地了解肠易激综合征和相关疾病的根本原因。Mucida解释说，“一种猜测是，你一生中的肠道神经元的数量是由早期的儿童感染设定的，这可以防止你在以后的每次感染后失去神经元。”

由于某种原因没有形成肠道病原体耐受性的人可能会在一生中随着每次后续感染而继续失去肠道神经元。未来的研究将探索保护肠道神经元的替代方法，希望能为治疗铺平道路（生物谷 Bioon.com）。

参考资料：

Tomasz Ahrends et al， Enteric pathogens induce tissue tolerance and prevent neuronal loss from subsequent infections， Cell (2021). DOI： 10.1016/j.cell.2021.10.004.