Foxo3a调节活化T细胞中过量的谷氨酰胺分解，以防止IL-10 /小鼠结肠炎模型中致命的肠道炎症

与肠道炎症相关的易感等位基因突变，如克罗恩病;然而，这并不经常影响疾病的进展，表明代偿基因的存在。作者发现，在il -10缺陷小鼠中Foxo3a表达的减少导致自发性和侵袭性克罗恩病，外显率为100%，这种疾病通过骨髓细胞、T细胞的缺失和mTORC1的抑制得以挽救。在Foxo3a / IL-10 /小鼠中，肠道中髓系细胞死亡较差，导致肠道中髓系细胞和T细胞积累增加。

髓系细胞表达高水平的炎症细胞因子，调节性T细胞尽管数量增加，但功能不全。Foxo3a信号抑制谷氨酰胺酶(GLS/GLS2)的转录，以防止被激活的T细胞过度消耗谷氨酰胺，并防止其转化为谷氨酸，促进TCA循环和mTORC1激活。最后，作者发现Foxo3a限制了il -10缺陷小鼠结肠原性微生物的丰度。因此，Foxo3a通过抑制激活的T细胞中的谷氨酰胺分解，介导了一个关键的检查点，以防止暴发性肠道炎症疾病的发展。

免疫细胞在不同的解剖区介导对病原体的监视。由于肠道是容纳大量微生物的最重要的粘膜环境之一，了解肠道中调节免疫反应的机制非常重要。免疫反应是由toll样受体(TLR)参与引起的，它导致转录因子(如NF-κ b)的激活和促炎因子(如TNFα)和抗炎因子(如IL-10)的表达。IL-10抑制促炎细胞因子的转录，从而抑制组织毒性、伤口愈合和组织修复。

FOXO (Forkhead box O)转录因子促进调控细胞存活、分裂和能量利用的基因的表达。在哺乳动物中，有四个独立的Foxo基因(Foxo1、Foxo3、Foxo4和Foxo6)，它们具有独特和/或冗余的功能。在免疫系统中，Foxo1在T细胞反应和调节性T细胞的发育中起主导作用，而Foxo3a则有多余的作用。Foxo3a最初被认为是一种肿瘤抑制因子，但它似乎也可以调节炎症。关于Foxo3a调节免疫反应的分子机制的报道一直不一致。

foxo3a缺陷小鼠的获得性免疫反应已被证明是适度调节的，对病毒或细菌负荷没有影响。与Foxo3a相比，IL-10是一种抗炎细胞因子，由髓系细胞和T细胞表达，抑制炎症反应。IL-10的缺乏已被证明会导致自发的肠道炎症，这是由调节性T细胞功能低下引起的。细胞代谢的调节已被证明在炎症反应中发挥重要作用。大多数关于Foxo3a信号的研究都来自于内皮细胞、癌症细胞或神经元细胞，在这些细胞中Foxo3a被证明可以调节新陈代谢。有趣的是，IL-10最近被证明通过抑制mTORC1信号调节代谢。

Foxo3a信号已被证明负调控IL-10的表达。由于 IL-10 信号传导受损已被证明会促进对克罗恩病的易感性，并且某些 IL-10 缺陷小鼠品系会发生肠道炎症，因此作者生成了具有 IL-10 和 Foxo3a 双重缺陷的小鼠。作者报道了Foxo3a信号抑制髓系细胞和T细胞的代谢，这维持了调节性T细胞的功能，阻止了结肠原菌群的积累和Il-10 /宿主肠道炎症的发展。

总的来说，作者的研究结果表明，Foxo3a限制il -10缺陷宿主中结肠原性微生物的丰度，抑制谷氨酰胺水解和mTORC1激活，从而调节髓系细胞的激活，防止其损害调节性T细胞的功能。这阻止了Th17细胞的明显激活和肠道炎症疾病的发展。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Stephanie Hajjar et al. Foxo3a tempers excessive glutaminolysis in activated T cells to prevent fatal gut inflammation in the murine IL-10−/− model of colitis. Cell Death Differ 2021 Sep 29. doi： 10.1038/s41418-021-00876-y.