重大突破！3款COPD新药在华获批！| 年度新药盘点

　　2019年中华医学会呼吸病学年会上，钟南山院士指出，由于空气污染、吸烟等众多因素，我国的肺癌及慢阻肺分别占死亡率的第3、4位，WHO估计呼吸疾病死亡率占总死亡率的20%。

　　所幸，得益于国家药审中心加速审批制度，2019年呼吸领域迎来多款创新药物，接下来，就随小编一起盘点其中5款重磅药物临床数据吧！

　　01 小分子新型抗生素

　　头孢他啶阿维巴坦钠

　　5月21日，新型抗生素注射用头孢他啶阿维巴坦钠（商品名：思福妥）获得中国国家药品监督局（NMPA）批准，用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)、医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)、在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。

　　根据中国细菌耐药监测网监测结果，肺炎克雷伯菌对常见的碳青霉烯类药物（美罗培南）的耐药率从2005年的2.9%左右飙升至2018年的28.6%，耐药率上升幅度高达8倍， 但可用药物却更加局限，头孢他啶阿维巴坦钠的获批带来了新的解决方案。

　　头孢他啶阿维巴坦钠的获批与一项关键性III期临床研究REPROVE的积极数据密切相关。REPROVE是一项前瞻性、多中心、随机、非劣效性研究，共纳入879例在临床诊断为HAP或VAP的成人患者，比较头孢他啶阿维巴坦钠与美罗培兰（公认的临床治疗医院获得性感染的标准护理药物）临床疗效、安全性、耐受性。

　　结果显示，在临床改良意向人群中，头孢他啶/阿维巴坦组（n = 365），245例获得临床治愈，治愈率为68.8%；而美罗培南组（n=370）的治愈率为73%。

　　在临床可评估人群中，头孢他啶/阿维巴坦组（n = 257），治愈率为77.4%，美罗培南组（n = 270）为78.1%。

　　同时，头孢他啶/阿维巴坦组（n = 405）和美罗培南组（n = 403）中分别有302（75%）例和299（74%）例出现不良反应（在安全性人群中），大部分为轻、中度反应且均与治疗无关。头孢他啶/阿维巴坦组和美罗培南组中分别有75（19%）例和54（13%）例出现严重不良事件。

　　总体而言，头孢他啶/阿维巴坦对院内获得性肺炎的疗效、安全性均不劣于美罗培南。

　　02 首个一天一次ICS/LABA药物

　　FF/VI

　　6月28日，GSK中国宣布其新型吸入性糖皮质激素(ICS)/长效β2受体激动剂(LABA)药物糠酸氟替卡松/维兰特罗，FF/VI（商品名：万瑞舒）上市。在前年7月，这款药物已经获批NMPA。

　　作为目前市面上唯一一款一天一次的ICS/LABA药物，其主要包含两种相互作用成分改善哮喘，降低中重度慢阻肺（COPD）患者急性加重。

　　糠酸氟替卡松具有更强的抗炎能力

　　维兰特罗能提供维持24小时的长效支气管舒张效果

　　此次获批与发表在《柳叶刀》杂志上发表的SLS研究关系密切。SLS研究是一项针对哮喘患者的开放标签、随机、对照、双臂临床试验，旨在比较FF/VI和常规治疗的有效性和安全性，随访时间为52周。

　　该研究的患者被随机分配成治疗组（1317）和对照组（1399）。FF/VI组患者予以100 μg或200 μg FF联合25 μg VI吸入治疗，常规治疗组予以ICS或ICS/LABA吸入治疗。

　　结果显示，在随访24周时，FF/VI组应答者有977名，占比71%，而常规治疗组应答者有784名，占比56%，前者哮喘控制改善提高25%。且这种明显优势贯穿于52周始终。与此同时，FF/VI组的不良反应未见明显增加。

　　全球抗击慢性呼吸疾病联盟(GARD)副主席Ronald Dahl教授曾指出：“糠酸氟替卡松较其他ICS在17α位携带的糠酸酯基团与丙酸氟替卡松不同，与糖皮质激素受体结合更完全，从而提高了其亲脂性以及糖皮质激素受体亲和力，达到更强的抗炎效力。而维兰特罗较其他LABA，其多个活性点位可与β2受体结合，从而发挥更长效的支气管舒张作用。两者结合，能够有效改善哮喘控制。”

　　03 首个三联吸入制剂

　　ICS/LAMA/LABA

　　11月6日，GSK中国在COPD领域又获批一款重磅药物——糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗复方吸入制剂（商品名：全再乐），这也是中国首个用于慢阻肺稳定期治疗一天一次的长效三联吸入制剂，拉开了三联治疗时代。

　　此次获批，是基于FULFIL和IMPACT两项关于氟替美维吸入粉雾剂的III期临床研究。其中，FULFIL是一项纳入1810名慢阻肺患者的随机、双模拟、多中心III期临床研究，旨在比较每日一次的氟替美维吸入粉雾剂和每日两次的布地奈德/福莫特罗吸入疗效。

　　治疗24周时结果显示，氟替美维吸入粉雾剂与布地奈德/福莫特罗比较，FEV1显著改善，SGRQ得分分别为-6.6分和-4.3分；治疗52周时，氟替美维吸入粉雾剂与布地奈德/福莫特罗比较，明显降低了中/重度急性加重。

　　04 中国首个上市PD-L1抑制剂

　　度伐利尤单抗

　　12月9日，度伐利尤单抗（英飞凡）获批中国NMPA，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除III期NSCLC，这也是首个被批准用于在该疾病治疗上的药物。

　　在度伐利尤单抗上市之前，不可切除III期NSCLC的标准一线疗法是化疗，而化疗+度伐利尤单抗，无进展生存期（PFS）提高近3倍。

　　PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期多中心临床试验，旨在评估度伐利尤单抗在经含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的局部晚期NSCLC患者中巩固治疗的疗效。研究纳入713例患者，2：1比例随机分配至度伐利尤单抗组或安慰剂组。

　　研究结果显示：使用度伐利尤单抗治疗的患者的PFS为17.2个月，OS估计超过40个月，而使用安慰剂治疗的患者PFS只有5.6个月，OS 28.7个月。

　　几乎每一个上市的PD-1/PD-L1抑制剂都斩获或即将斩获NSCLC的适应证，但以III期化疗防复发的漂亮临床数据征服医生的，度伐利尤单抗还是第一个。考虑到中国有相当大比例的肺癌患者处于晚期，这个试验数据足以振奋人心。

　　据了解，除了NSCLC，度伐利尤单抗共登记了8项临床试验，针对局限期小细胞肺癌、尿路上皮癌、肝细胞癌等适应证的多项研究正在进展中。

　　05 黑科技三联疗法

　　ICS/LAMA/LABA

　　12月23日，阿斯利康中国宣布布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗（商品名：布地格福）获批中国NMPA，用于慢阻肺患者的维持治疗，中国也成为全球第二个批准该款三联药物的国家。

　　该款采用创新的共悬浮给药技术“令畅”，装置中的轻质多孔磷脂载体可吸附三种不同密度的药物晶体，使药物有效成分含量一致，均匀地送入大小气道，磷脂颗粒载附的药物肺部沉积率在COPD患者中可达48%。

　　该款药物获批与KRONOS临床III期研究的积极结果密切相关。KRONOS一项随机、双盲、平行组、24周、多次给药的多中心临床试验，用于评估其有效性和安全性。该实验共纳入1902名中度至重度COPD患者，吸烟史超过10年，至少接受了6周两种或两种以上呼吸维持疗法。

　　患者按2：2：1：1分组，分别给予BGF MDI 布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗320/18/9.6 μg，（n=640）、GFF MDI格隆溴铵/福莫特罗18/9.6 μg（n=627）、BFF MDI布地奈德/福莫特罗320/9.6 μg（n=316），以及BUD/FORM DPI 布地奈德/福莫特罗400/12 μg（n=319）。

　　在24周时结果显示，相比BFF MDI，BGF MDI显著提高了FEV1 AUC0–4（LSM相差104 mL， 95% CI ，77 to 131; p<0·0001）；相比BFF MDI，BGF MDI显著提高了FEV1 AUC0–4（LSM相差相差91 mL， 64 to 117; p<0·0001）。

　　总体而言，与双联支气管扩张剂治疗相比，布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗三联疗法能够显著降低52%的中重度急性加重率，并延长到达首次中重度急性加重时间。

　　参考资料：

　　[1]Torres A， Zhong N， Pachl J， et al. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia， including ventilator-associated pneumonia (REPROVE)： a randomised， double-blind， phase 3 non-inferiority trial[J]. The Lancet Infectious Diseases， 2018， 18(3)： 285-295.

　　[2]Woodcock A， Vestbo J， Bakerly N D， et al. Effectiveness of fluticasone furoate plus vilanterol on asthma control in clinical practice： an open-label， parallel group， randomised controlled trial[J].

　　[3]Lipson D A， Barnacle H， Birk R， et al. FULFIL trial： once-daily triple therapy for patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. American journal of respiratory and critical care medicine， 2017， 196(4)： 438-446.

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　　Antonia， S.J.， et al.， OverallSurvival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. NewEngland Journal of Medicine， 2018.

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