挫败“坏胆固醇”的阴谋

　　毫无疑问，目前他汀类药物是降低“坏胆固醇”LDL-C最有效的药物，美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组(ATP)制定的最新ATP III指南推荐他汀类为治疗血脂异常的临床一线药物。最常用的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀等。

　　近年来人们对“坏胆固醇”的憎恶达到一个新高潮，“重病下猛药”似乎天经地义——从2002年心脏保护研究(HPS)拉开强化降脂治疗时代的序幕，到去年3月治疗达新目标研究(TNT)公布结果，“激进革命”的战果已使得LDL-C越低越好成为广泛接受的概念。但最近的“理想”研究(IDEAL)的结果却使得许多期待奇迹的理想主义者有些泄气，虽然这并未严重动摇他们继续强化降脂的信念。

　　然而，“重病”的实际程度却少人关注，究竟目前冠心病患者中有多少LDL-C处于极其危险的显著升高的状态，还是绝大多数的患者仅仅是LDL-C轻度到中度水平的升高。此外更为可怕的是，药物的安全性问题也淹没在“把强化降脂进行到底”的狂热之中。希波克拉底说过“我要竭尽全力，采取我认为有利于病人的医疗措施，不能给病人带来痛苦与危害”，我们完全有必要对降脂治疗疗效、安全性与经济性之间的平衡进行审视，不同药物的疗效与安全性特点也值得仔细推敲。

　　激进主义的降脂策略：生命中不能承受之重?

　　PROVE-IT研究是第一个著名的比较“激进”与“保守”降脂策略临床疗效的研究，试验人群为急性冠脉综合征(ACS)幸存患者，分别采用阿托伐他汀最大剂量80mg/d和普伐他汀标准剂量40mg/d。结果是阿托伐他汀强化组在统计学上显出优势——临床事件相对降低16%(绝对降低值为3.9%)。澳大利亚Monash大学的Andrew Tonkin教授披露了更多信息：“该研究中初始LDL-C<125mg/dl的人群占73%，此亚组人群中强化治疗组的心血管事件仅相对减少了3%，无统计学差异。”

　　再来看看安全性数据：强化降脂治疗组肝转氨酶水平升高至正常上限3倍以上的患者比例明显高于普伐他汀标准剂量治疗组(3.3% vs 1.1%，相对升高达200%以上，P <0.001)，因肌肉痛或肌酸激酶升高而退出试验的患者比例也更高(3.3% vs 2.7%，P=0.23)。

　　革命形势如火如荼，另一种“强效他汀”辛伐他汀自然不甘落后——研究者不满足于在HPS研究中40mg/d的疗效表现，A TO Z研究试图证明辛伐他汀增加到80mg/d是另一条通往胜利的光辉道路。4000多例ACS患者参与了试验，结果是辛伐他汀80mg/d治疗组临床终点事件比20mg/d治疗组相对降低11%，虽然值得欣慰，却还是不具临床显著意义。但是，强化治疗组的不良反应显著增加，心肌病发生率甚至增加了近10倍。人们不得不倾向于相信还是40mg/d的剂量更适合辛伐他汀——姑且也可看作是一种激进方案。

　　值得注意的是，A TO Z强化治疗组从40mg/d剂量过渡到80mg后，LDL-C水平的进一步降低极其有限。前任美国心脏协会主席Dr. Virgil Brown已尖锐指出“与直觉大相径庭的是，他汀类剂量增加一倍，只能带来6%的LDL-C进一步降低……一系列研究结果提示，他汀单药治疗存在疗效坪值，剂量再加大也无法超越。”

　　A TO Z研究的结果不能阻挡阿托伐他汀的支持者，他们满怀信心要继续点燃降脂治疗革命的炸药——TNT研究也将对比阿托伐他汀自身高低剂量的疗效差异。结局是8倍剂量差异确实带来了相对22%的显著终点差异，可是令人痛心的是，激进治疗组的非心血管死亡人数比保守治疗组增加了31人，这比减少的心血管死亡人数还多。安全性指标也全都有显著差别，转氨酶严重升高的发生率差距达到6倍。美国密歇根大学的著名教授Dr. Bertram Pitt为此在述评中清醒地表示：“在改变治疗稳定型CHD的目标LDL-C水平之前，我们需要进一步确认这种治疗方法的安全性。”

　　激进理想主义者的最新一次冲锋——未获得阳性结果的“IDEAL”研究我们就不赘述了。不过值得提及的是，阿托伐他汀80mg强化治疗组的不良反应停药率高达9.6%，转氨酶重度升高发生率也比辛伐他汀保守治疗组高10倍。但哈佛大学的Dr. Christopher Cannon却说：“该研究结果有力支持了强化降脂治疗策略……可能会让所有还在犹疑的病人向医生勇敢提出，我要接受大剂量的降胆固醇治疗。”