房颤抗凝：华法林四问四答

　　华法林是房颤卒中预防及治疗的有效药物。华法林在瓣膜病房颤中已经成为标准治疗，风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣置换术后、生物瓣置换术后3个月内或二尖瓣修复术后3个月内合并房颤的抗栓治疗，应选用华法林。具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，也可选用华法林。

　　如何确定华法林的剂量？

　　华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0~3.0，此时出血和血栓栓塞的风险均最低。INR在治疗范围内的时间（TTR）>60%的疗效最佳。在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量。

　　1. 初始剂量

　　建议中国人的初始剂量为1~3 mg，可在2~4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心衰和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。

　　如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5 d以上，在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，当INR达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。

　　中国房颤抗栓研究中，华法林的维持剂量均值为3 mg。为减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。随华法林剂量不同，口服2~7 d后开始出现抗凝作用。

　　2. 剂量调整

　　初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%~20%的幅度调整剂量并连续（每3~5 d）监测INR，直至其达到目标值（INR 2.0~3.0）。

　　如果INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR并注意寻找原因。

　　如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的5%~20%，调整剂量后注意加强监测。华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量的方法，比调整每日剂量更为精确。

　　使用华法林时如何监测？

　　由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂，加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用，因此需要密切监测凝血指标，反复调整剂量。

　　1. 监测指标

　　凝血酶原时间（PT）是最常用于监测华法林抗凝强度的指标。PT反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。

　　INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数（ISI）校正后计算得到的。INR可使不同实验室测定的凝血指标具有可比性。

　　2. 监测频率

　　住院患者口服华法林2~3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后稳定患者可每4周监测1次。

　　门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。

　　如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件而定。

　　老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。合用可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加监测频率，并视情况调整华法林剂量。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。

　　INR异常升高和/或出血应如何处理？

　　影响INR值有如下因素：INR检测方法的准确性、维生素K摄入的变化、华法林的吸收及代谢变化、维生素K依赖的凝血因子合成及代谢的变化、其他药物治疗的变化、华法林服药的依从性等。INR超出治疗范围时应注意查找上述因素，并根据升高程度及患者出血风险采取不同的方法。

　　服用华法林患者的出血风险与抗凝强度、抗凝管理、INR的稳定性等相关；与患者相关的出血危险因素如既往出血史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不良、卒中史、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物及非甾类抗炎药等相关。

　　1. INR 3.0~4.5，无出血并发症

　　适当降低华法林剂量（5%~20%）或停服1次，1~2 d后复查INR。当INR恢复到目标值以内后调整华法林剂量并重新开始治疗。或加强监测INR是否能恢复到治疗水平，同时寻找可能使INR升高的因素。

　　2. INR 4.5~10.0，无出血并发症

　　停用华法林，肌内注射维生素K1（1.0~2.5 mg），6~12 h后复查INR。INR<3后重新以小剂量华法林开始治疗。

　　3. INR≥10.0，无出血并发症

　　停用华法林，肌内注射维生素K1（5 mg），6~12 h后复查INR。INR<3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。

　　4. 严重出血，无论INR水平如何

　　停用华法林，肌内注射维生素K1（5 mg），输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa，随时监测INR。病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性。

　　5. 轻微出血，INR在目标范围内时

　　不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。

　　除了出血外，华法林还有罕见的不良反应。如急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽，通常在用药的第3~8天出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。

　　哪些药物或食物影响华法林的药代动力学？

　　华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素，包括药物和饮食等。

　　明显增强华法林抗凝作用的药物：胺碘酮、保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等。

　　轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑等。

　　减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利福平、卡马西平等。

　　增加出血风险的药物：与非甾类抗炎药物、某些抗生素、抗血小板药物同时服用，增加出血风险。

　　长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的凝血功能不产生影响。一些中药（如丹参、人参、当归、银杏等）或食物（如葡萄袖、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）也可增强或减弱华法林的抗凝作用。