Nature子刊：慢性冠状动脉疾病的新探索，这四类药物值得关注

　　在冠心病患者中，近期没有发生急性事件者以往被归类为稳定性冠状动脉疾病（CAD）。稳定性CAD存在一定的误导性，其进展是动态且不可预测的，这部分患者存在很大的异质性。稳定性CAD容易让人忽视心血管事件的长期风险以及各种强风险特征。很多看似稳定的患者，尽管接受了标准治疗，但仍然存在较高的心血管事件风险——稳定性心绞痛患者5年内发生主要不良心血管事件（MACE）的风险高达35％。近日，Nat Rev Cardiol发表了题为The myth of ‘stable’ coronary artery disease的文章，提出以慢性CAD代替稳定性CAD，这与今年ESC提出的稳定性冠脉综合征（CCS）相似。文章认为，除了易损斑块，我们还要考虑到动脉粥样硬化血栓形成事件的多样性和未来风险。

　　要点概览

　　• 慢性CAD代替稳定性CAD，包括未来有重大冠脉事件风险的患者。

　　• 全身性或特定的血管危险因素联合存在会升高慢性CAD患者发生心血管事件的风险。

　　• 慢性CAD需要给予最佳药物治疗，改变可修正的危险因素，降低心血管事件风险。

　　• 新的治疗方法，包括对血脂和炎症的干预以及抗栓药物。

　　当前指南推荐

　　慢性CAD的临床表现反映了血管阻塞性病变的分布和严重程度。阻塞性和非阻塞性病变均可导致MACE和其他心血管事件，例如不稳定性心绞痛。动脉粥样硬化斑块破裂引起血栓形成，进而导致局部血流中断或栓塞（图2a）。心血管危险因素，例如糖尿病、慢性肾脏病、高血压和高脂血症，会增加事件的发生风险。

　　预防MACE的建议包括控制心血管危险因素，限制动脉粥样硬化进展并稳定斑块。控制心血管危险因素包括生活方式改变和药物治疗。

　　关注心血管事件的持续风险

　　尽管有指南推荐的治疗方法，但许多患者仍有较高的MACE残留风险。这一点得到了PEGASUS-TIMI 54、TRA 2 P-TIMI 50、CANTOS试验、IMPROVE-IT和COMPASS等试验的证实。这些试验中，二级预防策略的使用率很高，基线时ACEI类药物的使用率≥72%，降脂治疗≥92％，抗栓治疗≥95％。注册研究和一些大规模观察性研究也显示，慢性CAD患者的心血管事件持续风险较高。REACH研究中，所有CAD患者的1年MACE发生率为4.5％。

　　这些研究表明，目前的最佳药物治疗仍有改善的空间。

　　哪些人群事件风险更高？

　　大量数据表明，合并症与CAD患者的生存密切相关。

　　1.心绞痛

　　REACH注册研究中，52%的慢性CAD患者在基线时有稳定性心绞痛，这些患者的4年MACE发生率为16.3%，无心绞痛患者的MACE发生率为14.2％。在调整基线特征（使用阿司匹林和他汀类药物）后，发生心梗和卒中的风险差异仍然很大。

　　2.心血管事件史

　　在心梗或卒中事件后的第一年，复发事件和死亡的风险仍然很高。GRACE注册研究中，1/3的MACE发生在ACS事件后的前4天，66％的死亡和59%的再梗死事件发生在前6个月内。CAPRIE研究中，与总体人群相比，发生过事件的人群MACE风险增加，3年时分别为23.8％和15.2％。

　　此外，观察性研究和RCT还显示，心血管事件发生后1年以上MACE风险仍然持续存在。

　　3.多血管床疾病

　　动脉粥样硬化是一种进行性全身性疾病。如果发现一个血管床受累，那么其他血管床也可能受累。REACH研究中，24.8％的CAD患者存在多血管床病变。

　　4.血运重建

　　不难理解，血运重建是CAD程度严重的一个标志。

　　5.2型糖尿病

　　2型糖尿病是MACE的主要危险因素，与血栓形成易感性增加有关。研究显示，2型糖尿病与MACE风险相对增加27％相关。

　　6.慢性肾脏病

　　慢性肾脏病与心血管疾病加速进展和MACE风险升高相关。PEGASUS-TIMI 54试验中，eGFR <60 ml/min/1.73 m2的患者发生MACE的风险为14.0％，而总体人群为9.0％。

　　7.心力衰竭

　　据估计，至少有2/3的心衰患者有CAD。心衰与CAD患者MACE风险增加相关。

　　CAD管理的新进展

　　近几年，在抗栓、降脂和抗炎方面取得了一些进展。

　　1.抗栓治疗

　　长期以来，血小板被认为是动脉血栓形成的关键。多项RCT探讨了强化抗血小板方案最大程度降低MACE风险（图4/5）。尽管在其他二级预防治疗基础上强化抗血小板治疗在预防血管事件方面有所改善，但仍存在大量MACE残留风险。而且，这些研究显示，患者出血事件风险增加，而有些缺乏生存获益。

　　针对慢性期患者的抗栓策略探索逐渐集中于血小板活化和凝血途径的双重靶点。血小板抑制和抗凝之间可能存在协同作用。早期的研究评估了维生素K拮抗剂（VKA），对这些研究进行的荟萃分析显示，与单用阿司匹林相比，VKA可以降低心血管事件风险，年复发性心梗风险降低了44％，但出血事件发生率增加了2倍以上，抵消了获益。

　　此后，多项非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）用于ACS或慢性CAD/PAD的试验发表，包括APPRAISE-2，ATLAS ACS 2 TIMI 51、GEMINI ACS 1以及COMPASS试验。

　　COMPASS试验在慢性CAD或PAD患者中评估了利伐沙班的作用，证明了低剂量利伐沙班联合抗凝方案对动脉粥样硬化患者的潜在获益。预设的CAD亚组分析显示，联合治疗方案存在净临床获益。

　　2.降脂药物

　　所有CAD患者均应使用他汀类药物，治疗目标是LDL-C <1.8 mmol/l（<70 mg/dl）或降低＞50％。若未达到治疗目标，可以选择他汀和其他药物联合治疗，包括依折麦布和PCSK9抑制剂。

　　对PCSK9抑制剂的长期疗效和安全性进行的荟萃分析表明，PCSK9抑制剂治疗显著降低了LDL-C水平（平均差异：−50.23％），心梗（RR 0.73， 95% CI 0.65–0.82）、冠脉血运重建（RR 0.79， 95% CI 0.73–0.87）和卒中（RR 0.81， 95% CI 0.68–0.96）风险均显著下降。

　　有研究显示，LDL-C水平在36–70 mg/dl，12个月内斑块消退1％。

　　3.抗炎药物

　　研究表明，炎症活动与斑块易损性增加相关，全身性炎症可能会增加斑块破裂或者糜烂部位血栓形成风险。此外，一些炎症标志物，例如hsCRP和IL-6，与心血管事件风险增加相关。

　　他汀类药物可降低CRP水平，其抗炎作用有助于降低高危患者的MACE风险。Canakinumab是一种具有抗炎作用的IL-1β抑制剂，CANTOS试验评估了其降低hsCRP水平对MACE风险的影响。与安慰剂相比，Canakinumab显著降低了复发性心血管事件风险（年风险3.9% vs 4.5%; HR 0.85， 95% CI 0.74–0.98， P = 0.021）。然而，在CIRT试验中，低剂量甲氨蝶呤没有降低MACE风险。

　　4.降糖药物

　　几种新型降糖药物与安慰剂相比可显著降低MACE风险：

　　（1）EMPA-REG OUTCOME试验：恩格列净vs安慰剂（10.5% vs 12.1%; HR 0.86， P = 0.04）；

　　（2）LEADER试验：利拉鲁肽vs安慰剂（13.0% vs 14.9%; HR 0.87， P = 0.01）；

　　（3）SUSTAIN-6试验：索马鲁肽vs安慰剂（6.6% vs 8.9%; HR 0.74， P < 0.001）。