坏胆固醇是心血管病的真凶，揭秘发现历程丨血脂探秘

　　卷首语

　　动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国居民致死致残的主要原因，公认的胆固醇理论表明血脂异常是ASCVD的罪魁祸首，也开启了人类与胆固醇的百年战争。

　　在这波澜壮阔的抗争历史中，他汀是人类掌握的降胆固醇最有利的武器，它的问世在ASCVD防治中具有里程碑式的意义。本专栏旨在聚焦他汀，全面解析他汀，带大家系统、深入了解他汀的点点滴滴。

　　《中国心血管病报告2018》[1]显示，心血管疾病是我国城乡居民疾病死亡的首要原因，占居民疾病死亡构成40%以上，而动脉粥样硬化是缺血性心血管疾病的主要病理基础，因此防治动脉粥样硬化已经成为我国21世纪提高居民健康水平的重中之重。

　　一般而言，了解一个疾病的发病机制是预防和治疗该疾病的先决条件。对于动脉粥样硬化发病机制的清楚认识尤其是胆固醇在动脉粥样硬化过程中所扮演的重要角色，经历了一场长达一百余年的探索和求证历程。

　　今天，我们就从病理、动物实验到流行病学三个角度来介绍一下胆固醇理论的前世今生。

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　　病理研究

　　一百余年前，德国化学家阿道夫·温道斯首次发现动脉粥样硬化与胆固醇异常升高有关。通过尸体解剖，他发现冠心病患者主动脉壁的胆固醇含量明显增高，可达正常主动脉的20-26倍。据此他大胆猜测，血液中胆固醇水平的异常升高可能是促使动脉粥样硬化的一个潜在原因。

　　1974年美国科学家Goldstein和Brown发现家族性高胆固醇血症是由低密度脂蛋白受体（LDL-R）基因突变所致[2]：LDL-R基因突变导致其数量异常或功能缺陷，妨碍低密度脂蛋白（LDL）体内代谢清除，使得血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平过高，最终表现为早发动脉粥样硬化性心血管疾病。而这，也为胆固醇致动脉粥样硬化学说提供了最为直接和充分的证据。

　　在上述发现的基础上，目前对于动脉粥样硬化的发生发展过程已有了较为清晰的认识（图1）：在心血管疾病危险因素的长期暴露下，胆固醇进入动脉血管内皮下，随后被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，逐渐发展为造成动脉管腔狭窄的粥样斑块。

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　　动物实验

　　病理研究阐述了胆固醇致动脉粥样硬化的可能机制，但是仍需更多的实验来证实两者之间的相关性。而一系列动物实验结果也完美地验证了这两者之间的内在联系。

　　1913年俄国病理学家阿尼茨科夫通过给家兔喂养高胆固醇饮食，让食草的家兔在短短的70天内就发生了动脉粥样硬化，开创了动脉粥样硬化机制探索的里程碑[3]。通过这个动物模型，阿尼茨科夫得出了“动脉粥样硬化发生发展取决于胆固醇升高程度及持续时间”的重要结论。

　　1954年，受到“甲亢患者体内胆固醇降低”启发，Malinow[4]和Wissler[5]分别在抑制甲状腺功能基础上，再给予高胆固醇饮食喂养，都成功诱发了大鼠动脉粥样硬化。

　　如今运用先进基因敲除技术，通过敲除小鼠的胆固醇代谢基因（LDL-R基因），即便是给予正常饮食喂养，亦可诱发小鼠动脉粥样硬化。

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　　流行病学

　　虽然动物实验已经初步论证了胆固醇的致动脉粥样化作用，但是直接的以人群为受试对象的流行病学研究数据会更有说服力。

　　关于胆固醇升高引发动脉粥样硬化的流行病学研究，不得不提的就是Framinghan研究[6]。该研究共纳入了Framinghan全镇中30-60岁的5209名受试对象，每2年对有关心血管疾病的相关检测项目复查一次，旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响。通过30年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于7.8 mmol/L患者中90%的患者可发生冠心病，有心梗病史的男性平均血浆胆固醇高达6.3 mmol/L。该研究揭示了胆固醇水平和冠心病显著相关。

　　著名的七国研究[7]，共纳入了美国、荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫等7个国家的12763例中年男性，经过为期10年的观察，结果表明心血管疾病的死亡率随着胆固醇水平的增高而增高。

　　而MRFIT研究[8]则对356222名男性进行为期6年的随访，发现冠心病死亡风险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高，血浆胆固醇水平与冠心病发生风险构成一条连续的曲线，即使血胆固醇水平在正常范围内（低于5.2 mmol/L），冠心病风险仍随血总胆固醇水平上升而增加。

　　总     结

　　近1个世纪，从基础到临床的大量研究结果，证实了胆固醇与动脉粥样硬化之间的因果关系，奠定了胆固醇理论的坚实基础，也为我们将胆固醇作为防治动脉粥样硬化的重要靶点提供了理论基础。