“两对半”阴性的乙肝，你想到了吗？

　　在工作中，证明一个人是否感染乙肝，最主要的依据是“乙肝两对半”检查。乙肝表面抗原是否阳性，如呈阳性则需进一步检查病毒复制水平，如结果为阴性，基本排除乙肝。无论医生还是病人都是这么认为，但总有些例外，您想到了吗？

　　病例分享

　　女，53岁，因“体格检查B超提示肝硬化”入院。

　　病例特点：（1）中老年女性，体格检查B超提示肝硬化，既往无肝炎病史及家族史，无血吸虫接触史，无血制品应用史，近期否认不洁饮食史。（2）肝功能：TBiL 15.2μmol/L，ALT 37U/L，AST 35U/L，GGT 89 U/L。（2018-09-11本院）病毒性肝炎标志物（甲丙丁戊）及ENA等均阴性；乙肝五项全阴性。

   Masson染色 由于肝穿标本的局限，虽然看不到整个肝小叶被纤维化包裹，但还是支持肝硬化的诊断。

　　很奇怪！血清HBsAg阴性却出现了HBsAg免疫组织化学染色阳性。虽然仅局部阳性，但肝细胞浆出现HBsAg。我们随即对病人的血清进行HBV DNA（COBAS）检测，结果发现HBV DNA7.52×10^2IU/ml，在血清及肝组织均发现乙肝感染证据，尽管“两对半”均阴性，最后这个病人诊断为乙肝后肝硬化。

　　那“两对半”阴性，怎么会是乙肝呢？这样的病人需要抗病毒治疗吗？

　　乙肝病毒感染的自然史

　　任何生物都有其出生、发展及其走向灭亡的过程，乙肝病毒也是如此。乙肝病毒进入人体的感染过程以及引起疾病的过程，称之为自然史。乙肝病毒感染的自然史是个动态过程，根据2017欧洲肝脏病学会（EASL）制定的慢性乙肝临床实践指南（the European Associated for the Study of the Liver (EASL) Clinical Practice Guidelines），HBV感染自然史分为5期，依次为：

　　1期：HBeAg阳性慢性HBV感染期，也有“免疫耐受期”的称呼；特征是：血清HBeAg阳性，HBV DNA非常高，肝功能一般是持续正常的，这期常被认为是“乙肝携带者”。因为肝组织学损伤很轻微，也没有纤维化，但这期乙肝病毒已经和肝细胞发生整合，已经触动了肝细胞癌形成机制，这些HBV感染者大多常见于幼年感染，表面抗体自发转阴概率非常低，这些患者具有较高的传染性（因为存在较高的HBV DNA水平）。

　　2期：HBeAg阳性慢性肝炎期，到这期预示乙肝进入损伤阶段，过了免疫耐受期，乙肝病毒触发了机体免疫，机体在不断清除乙肝病毒的过程中也造成了肝细胞的炎症、修复与纤维化。该期HBeAg仍然阳性，高水平HBV DNA，以及ALT升高。此期可发生于第一期的几年之后，若为成人期感染，则此期更常见，和/或更快出现此期。此期结局变化性较大。多数患者可以获得HBeAg血清学转换，HBV DNA抑制，并且进入HBeAg阴性感染期。其他不能控制HBV的患者，进展至HBeAg阴性慢乙肝。

　　3期：HBeAg阴性慢性HBV感染期，既往称之为“非活动携带者”期，特征是：血清出现抗-HBe，HBV DNA不可测或者较低，ALT正常。这个阶段的乙肝往往肝组织损伤轻微，纤维化程度较低。这期的乙肝病人发展成肝硬化和肝细胞癌的风险明显降低，但仍有可能发展成e抗原阴性，甚至e抗原阳性的乙型肝炎。

　　4期：HBeAg阴性慢性肝炎期，也是我国最常见的慢性乙肝，特征是：血清中缺乏HBeAg，通常可检出抗-HBe，血清HBV DNA水平持续或者顿挫性中~高水平（通常低于HBeAg阳性患者），同时ALT顿挫或者持续升高。肝活检表明：坏死性炎症及纤维化。多数患者出现HBV突变，主要是C区和/或核心启动子区域突变，这妨碍或消除了HBeAg表达。此期与较低的自发疾病缓解率相关。

　　5期：HBsAg阴性期，特征是：血清中HBsAg阴性，伴或者不伴抗-HBs和抗-HBc阳性。此期称之为“隐匿性HBV感染”。

　　隐匿性HBV感染

　　临床中极少数病例检测不出HBsAg，可能与所采用检测试剂的敏感性相关。此期ALT正常，通常情况下，HBV DNA不可测。但并非一直如此，我们这例患者HBV DNA低水平复制，通常情况下，可在肝脏内检出HBV DNA(cccDNA)。肝硬化出现之前，发生HBsAg丢失，则与肝硬化、失代偿及HCC低风险相关，并且可以提高生存率。但是，如果HBsAg丢失之前，已经发生肝硬化，则仍存在发生HCC的风险，因此，需要持续监测HCC。这些患者中，应用免疫抑制将导致HBV再激活。

　　需要抗病毒治疗吗？

　　HBV DNA复制水平是HBV感染特异性强、灵敏度高的指标，与慢性HBV感染的疾病进展、长期结局相关。通过抗病毒药物抑制病毒复制表明，绝大多数患者可以获得消除慢性HBV所致的坏死性炎症， 减轻进展期纤维化，降低HCC的风险。

　　该例患者已经发生肝硬化，属于失代偿期肝硬化。失代偿期肝硬化患者采用核苷类似物治疗的目标是：获得临床再代偿，并避免肝移植。强烈证据显示，抗病毒治疗可以改变失代偿期肝硬化的自然史，改善肝脏功能，并提高生存率。因此尽可能在短时间内获得完全病毒学抑制。恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）是首选的抗病毒药物，研究显示，这两种药物可有效、安全治疗失代偿期肝硬化患者。