拉米夫定之“攻城略地”

　　拉米夫定（lamivudine），商品名为贺普丁，化学名称为二脱氧硫代胞苷，属于有抗乙肝病毒（HBV）作用的核苷类似物。其主要的作用机制，为抑制HBV DNA多聚酶和逆转录酶活性；掺入病毒DNA链，终止DNA链的延长和合成，抑制HBV复制。

　　药物主要经肾脏排泄（约70%），少量经肝脏代谢（＜10%）。因此，在血清肌酐清除率降至 ＜50ml/min时，应调整药物剂量。它的不良反应很轻，发生率低，治疗剂量对人体细胞DNA多聚酶的抑制力很弱，对细胞和线粒体没有毒性；较常见的反应有乏力、疲倦、头痛、上腹部不适或隐痛、肝区及脾区不适、恶心、呕吐等。

　　拉米夫定治疗慢乙肝的适应证、临床疗效影响因素和暂不用治疗的情况同干扰素-α，在此不再赘述。但因为拉米夫定不影响患者的免疫系统，因此不但可用于乙肝后肝硬化失代偿期患者，而且可用于防和治器官移植（包括肝移植）术后乙肝的复发。

　　拉米夫定的用法为每天100mg，口服。关于停药指征，目前尚未有统一明确认识。比较公认的是“国内专家组共识”的建议：治疗至出现HBeAg / HBeAb血清转换后，继续用药6个月，仍保持HBeAg（—）/ HBeAb （ + ）、HBV DNA（—）、 ALT正常者，可以停药，停药后仍需定期复查。但前C区变异病毒株感染 [血清HBeAg（—）/ HBeAb （ + ）、HBV DNA（ + ）] 患者的停药指征尚未明确界定。

　　在第十七届亚太地区肝病年会（APASL2007）广受关注的美国肝病研究协会（AASLD）2007版《慢性乙肝防治指南》（简称《指南》），对各种抗乙肝病毒药物的应用提供了详细和最新的推荐建议。

　　台湾成功大学医院的张定宗教授和香港大学玛丽医院医学部主任黎青龙教授均表示，目前来说，AASLD2007版《指南》是国际上慢性乙肝治疗领域最新的诊疗规范性指导文件，吸纳了当前临床相关研究的最新进展和成果，具有较高的参考价值。

　　耐药变异一直困扰着长期服用核苷类似物的抗病毒治疗。乙肝病毒对核苷类似物的耐药性是多种因素作用的结果，耐药变异的产生与治疗前的乙肝病毒水平、病毒抑制速度、疗程以及过往核苷类似物治疗史等因素有关。耐药不但会降低当前使用药物的疗效，还可能导致与其他核苷类似物的交叉耐药，从而可能会削弱今后可供选择的药物疗效，令乙肝的后续治疗变得更复杂。新近，已有报道称接受不同核苷类似物序贯治疗的患者可出现多重耐药株。

　　该《指南》明确，耐药率高的拉米夫定不宜优先用于长期治疗方案，而恩替卡韦片由于其强效抑制病毒和低耐药率的特性而被推荐为一线药物。目前已对多种不同的抗HBV联合治疗方式进行了评估，但发现在诱导持久应答方面没有任何一种联合治疗方式明显优于单一治疗。虽然研究显示数种联合治疗方式可减少耐药率，但对于单一使用时耐药率本来就很低的药物而言，并无资料证明联合用药能进一步减少其耐药率。《指南》建议，对于核苷初治患者，从治疗一开始就要优先选用抗病毒能力强、耐药率低的药物，并应当确保服药的依从性，从而减少耐药发生率。

　　该《指南》同时认为，试图以乙肝病毒完全清除作为治疗终点不太现实。在检测方面，该《指南》强调，与单次测定的HBVDNA值相比，动态监测HBVDNA水平对预测病情和决定是否给予抗病毒治疗更为重要。另外，抗病毒治疗过程中的病情监测也非常重要。采用常规干扰素治疗时，应每4个星期检查一次外周血细胞计数和肝功能，每12个星期检查促甲状腺激素（TSH）和HBVDNA水平，治疗前HBeAg阳性者还需每24个星期复查是否发生。

　　慢乙肝患者服用拉米夫定2～4周后，血清HBV DNA阴转率可达90%以上；治疗1年时，血清HBV DNA阴转率可达80%、ALT复常率达60%～70%、但HBeAg/ HBeAb血清转换率仅15%～20%。拉米夫定治疗时间越长，HBeAg / HBeAb血清转换率也越高。应用拉米夫定治疗1年、2年、3年、4年和5年时，HBeAg / HBeAb血清转换率分别为22%、29%、40%、47%和50%。但随着治疗时间的延长，另外一个令患者“担心、恐惧”的问题就可能会出现：即乙肝病毒变异、耐药。

　　就临床资料看，停用拉米夫定后的复发率较高，尤其是用药前病情就已经是重度的慢乙肝患者，甚至会出现严重的肝脏失代偿表现，这是患者应用拉米夫定的主要顾虑之一。这时的处理原则是：

　　（1）立即恢复应用拉米夫定，还可加用除了干扰素-α之外的其他抗病毒药物，如单磷酸阿糖腺苷、苦参素、磷甲酸钠等；

　　（2）积极控制肝脏炎症，加强对症支持治疗；

　　（3）密切监测病情变化；

　　（4）消除患者的恐惧心理。

　　通过以上简单介绍，我们可以了解到，拉米夫定是目前治疗慢性乙肝比较有效的药物。作为患者，无论是发生停药后复发、还是出现变异耐药，最重要的是消除恐惧心理，积极与医生配合进行治疗，千万不要擅自停药、减量。

（责任编辑：张炯光）