乙肝 一切从病毒开始

　　如果你吃下一颗糖，它最终会在肝脏中分解、储存。如果你吃下一片药，它的三分毒性也会在肝脏中得到释放。肝脏是人体新陈代谢的中心，也是最大的“化工厂”。它是人类维持生命活动必不可少的重要器官，也是我们健康的基础。

　　2005年初，两个新闻事件再次将人们的目光引向身体内这个最大的消化腺。第一个是1月份发布的，经过5年时间，我国第一支也是世界上第二支甲乙肝联合疫苗终于研制成功，并将在3月底上市。第二个就是3月8日公布的最新医学统计，我国乙肝病毒携带者已经达到1.3亿人，健康报告上说部分携带乙肝病毒的育龄女子因为害怕将病毒传给未来的宝宝甚至不敢怀孕。面对这样一个敏感而又沉重的事实，到底“有多少健康的肝脏可以重来”?

　　乙肝是乙型病毒性肝炎，历数现在已知的甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七种病毒性肝炎的“罪状”，除了上个世纪80年代猖狂一时的甲肝大爆发，乙肝终于以其持久的耐力、顽强的难愈性力拔头筹，令公众“谈肝色变”。全世界目前大约有4亿乙肝病毒携带者，但是事实上，仅中国就有超过45%，也就是将近7亿人曾经感染乙肝病毒。他们中的绝大多数依靠自身的抵抗力成功的防御了病毒的入侵，而免疫系统出现问题的人们却随着病毒的各种状态与各种“乙肝名词”联系到一起。乙肝，已经成为一个危害人类健康的全球性问题。《〈抗病毒：理念+药物+前景

　　一切从病毒开始

　　乙肝病毒(HBV)是一种DNA病毒，就像毒蛇分泌的某种毒液只会针对特定的身体部位起作用一样，乙肝病毒也只对肝脏“情有独衷”，在生物学上它是嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)家族中的一员。这个家族中的病毒成员在哺乳动物和鸟类的身上也都有发现，它们的结构、基因序列和复制策略都非常相似，但是它们之间却不会互相交叉。除了对具体的器官具有特异性，它们对寄主也同样有“种族要求”，比如HBV就只对人和猩猩有易感性。

　　乙肝病毒(HBV)结构示意图。

　　一个完整的乙肝病毒颗粒，也叫Dane颗粒，直径只有42纳米，大约是一个普通鸡蛋的百万分之一。乙肝病毒有外壳和核心两个部分，也就是说除了绝大多数病毒都具有的美丽“衣壳”外，乙肝病毒还要再加上一件精密的“外套”。外壳就是这件所谓的“外套”，它厚7-8纳米，由脂质双层和蛋白质组成的囊膜。脂质双层内含有S抗原、前S1和前S2抗原，它们一起又构成了外壳上大、中、小三种蛋白形式，统称为乙肝表面抗原(HbsAg)，也就是人们俗称的澳抗。关于澳抗的由来还有一段故事，它最早是从澳大利亚土著人血清中分离出来的，当时以为是当地民族特有的一个遗传标志，所以称之为“澳大利亚抗原”。到后来才知道就是乙肝病毒表面抗原。所谓抗原其实就是会引起机体抵抗反应的元素，而与之相对的，机体中可以识别并抵抗抗原的元素就是抗体了。

　　剥去Dano颗粒的外壳，暴露出乙肝病毒的核心颗粒。核心颗粒直径28纳米，呈二十面体立体对称，它的表面才是病毒真正的衣壳，由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)组成。游离态的核衣壳只能在肝细胞的细胞核内观察到。通过强去垢剂或者酶处理的方法，还可以暴露出HBV的另一个主要的抗原e抗原，它的本质还不是十分清楚，但多数人认为是核心的断片。

　　Dano颗粒的中心部位就是环状并且有缺口的DNA双链，和依附在上面的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因组最引人注目的一个特征就是它非常小，其DNA分子大约含有约3200个核苷酸，比已知的最大的病毒基因组小几百倍，和人类拥有的基因组相比较，仅仅是百万分之一。而且乙肝病毒DNA的两链长短不一，长链完整，长度恒定，为负链。短链是正链，长度可变，大概是长链的50%~80%。表面抗原和核心抗原都是由Dane颗粒的DNA编码而来。

　　电子显微镜下可以观察到乙肝病毒3种不同的形态：大球形颗粒，小球形颗粒和管形颗粒。

　　现实中，在电子显微镜下可以观察到乙肝病毒3种不同的形态：大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒。大球形颗粒就是Dano颗粒。小形球颗粒，直径大约22纳米，是乙肝病毒感染后血液中最多见的一种。它由表面抗原组成，并不含有乙肝病毒的DNA以及DNA聚合酶。管形颗粒，直径也约为22纳米，长度在50~70纳米之间。实际上是由几个小球形颗粒聚合在一起而成，但同样具有HBsAg的抗原性。不管是小球还是管形颗粒都不是完整的乙肝病毒颗粒，它们是乙肝病毒在感染肝细胞时合成过剩的囊膜，游离在人体的血循环中。

　　DNA的竞争

　　不同于一个真正的生物体，病毒并不通过生长和分裂等方式繁殖自身，而是像我们铸造机器零件一样，按照一定的模具拷贝出来的。病毒DNA中包含有一些程序，指导病毒的遗传物质和其它一些结构蛋白组分增殖。另外，病毒DNA中还包含有一些信息，使得单一组分能够在细胞因子的帮助下，自发组装成新的病毒颗粒。

　　在医学上，病毒的繁殖被称之为“复制”，在复制的过程中，有两个很重要的因素：一个是催化剂，另一个是模板。没有这两个因素，乙肝病毒就不能复制。乙肝病毒复制的“催化剂”就是乙肝病毒DNA 聚合酶。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒的复制就会停止。

　　乙肝病毒的基因组(DNA )是由两条螺旋的DNA 链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的环状;另一条长度较短的正链，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA 链就会以负链为模板，在催化剂──乙肝病毒DNA 聚合酶的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一个完全环状的双股DNA.我们把这种DNA 称做共价闭合环状DNA (即cccDNA)，可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后，病毒基因会以其中的一条cccDNA为模板，利用肝细胞基因中的酶和DNA 聚合酶的“催化”，一段基因又一段基因地复制，形成负链和正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒DNA 颗粒。

　　乙肝病毒复制效果图

　　这种cccDNA是乙肝病毒复制中重要的中间产物，一旦它在肝细胞核内形成，就具有了高度的稳定性，可长期存在于肝细胞内，不但起着刚才所说的" 模板" 作用，而且还像深深扎根在泥土里的野草一样很难完全清除。不论用什么抗病毒药物，不论细胞内的DNA 受到多大的抑制，也不论用药的时间有多久，都很难清除这种cccDNA. 只要肝细胞内有很少量的cccDNA，当停药后，核内的cccDNA又可以再次成为病毒复制的“模型”，继续复制乙肝病毒的DNA，这也是乙肝很难根治的原因。

　　现实生活中，大部分人熟悉的“乙肝两对半”检测的其实并非乙肝病毒的传染物质和致病物(换句话说，不是活的乙肝病毒)，所以检查“乙肝两对半”只能反映一个人是否感染过乙肝，却不能直接深入地揭示乙肝病毒在人体内的复制和致病情况，也就不能更好地指导临床用药和制订治疗方案。为了寻找到一个正确合理的病毒量化指标，专家们经过多年研究，找到了一个有效的办法──乙肝病毒DNA定量试验。这种试验可以反映患者血中活的病毒量，有助于了解乙肝病毒在患者体内的消长。乙肝病毒DNA是含有遗传信息的物质，它是复制子代乙肝病毒的基础。因此，了解了乙肝病毒DNA在患者体内的消长情况，就间接地弄清了乙肝病毒的复制情况。