类风湿性关节炎的诊治（2）

    尽管WHO将治疗RA的抗风湿药重新分类为改变症状抗风湿药(symptom modifying anti-rheumatic drug, SM-ARD)和控制疾病抗风湿药(disease controlling anti-rheumatic therapy, DC-ART)，然而目前尚未能肯定哪一个药真正属于DC-ART。目前临床上常用的仍是三类药，即非甾类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug, NSAID)、改变病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drug, DMARD）和肾上腺皮质激素，并且这三类药近年都已取得不少进展。

3.1 非甾类抗炎药安全性的提高

    NSAIDs是治疗RA的一线药，临床最常用，能迅速缓解症状，但副作用多见，尤其是胃肠道及肾损害。老年人、既往有消化性溃疡或溃疡出血病史、大剂量或多种NSAIDs同时使用、同时使用激素或抗凝药是引起NSAIDs胃肠损害的危险因素。临床上对可能发生溃疡的高危人群在使用NSAIDs时必须采取预防措施。米索前列醇(misoprostal)是前列腺素E1替代物，能有效地预防NSAIDs 溃疡的发生，但其本身的副作用也较多，可致腹泻、肠痉挛及自发性流产。

    H2受体拮抗剂对预防帕金森病6有效，对胃溃疡则无效，而NSAIDs溃疡以胃溃疡多见，因此H2受体拮抗剂对预防NSAIDs溃疡的作用有限。质子泵抑制剂比米索前列醇更能预防帕金森病6，但对胃溃疡则无效。近年人们越来越多地使用选择性与特异性COX-2抑制剂来预防NSAIDs的胃肠损害。COX-2抑制剂在保持原有NSAIDs疗效的同时提高了胃肠道安全性，明显地降低了溃疡及溃疡并发症的发生率。常用的选择性COX-2抑制剂有美洛昔康（Meloxicam）、萘丁美酮(Nabumetone)、尼美舒利(Nimesulide)等，特异性COX-2抑制剂目前已上市的有塞来昔布（Celecoxib）和罗非昔布(Rofecoxib)，但仅塞来昔布被批准为RA的适应症。

    NSAIDs对正常肾脏的影响较少，即在没有肾脏危险因素时，NSAIDs对肾脏的副作用很小，而在有肾脏危险因素时，几乎所有NSAIDs 的肾脏不良反应都相似。这些危险因素包括：①年龄超过60岁；②动脉硬化；③肾功能下降，血肌酐高于177.8μmol/L；④肾低灌注，如低钠、低血压、肝硬化、肾病综合征、充血性心力衰竭、使用利尿剂等。

3.2  早期、联合使用改变病情抗风湿药

    RA的破坏性病变在病程早期即可出现，尤其是在起病头二年骨侵蚀破坏最明显，因此90年代RA的药物治疗强调早期使用DMARDs。80年代经典的“金字塔”治疗模式，即对 RA患者依次选用一线药、二线药(DMARDs)和三线药（激素）的模式，往往在使用二线药前已经出现骨侵蚀，从而延误了治疗的时机，目前已不主张使用。早期使用DMARDs治疗可得到最大疗效，并可改善预后，减少将来的伤残。

    越来越多的临床资料证实联合疗法比单用某种DMARD更有效、更安全。国外常用的联合方案有甲氨蝶呤+羟氯喹（美国最常用）、甲氨蝶呤+柳氮磺氨吡啶（欧洲最常用），国内还较多使用甲氨蝶呤+雷公藤多甙。对甲氨蝶呤疗效不佳者（用药3个月无效）可改用甲氨蝶呤+环孢素 A或三联疗法如甲氨蝶呤+柳氮磺氨吡啶+羟氯喹，近年还可采用甲氨蝶呤+来氟米特（leflunomide）或甲氨蝶呤+生物制剂（见后）。甲氨蝶呤起效较早，副作用少，是首选的DMARD，通常作为联合方案的基础用药。甲氨蝶呤+环孢素 A联合是目前已发表文献中最有效的方案，但由于环孢素 A价格昂贵、长期使用对肾脏的毒性（甲氨蝶呤依赖肾清除）等因素，临床使用受到一定程度的限制。