肝硬化离“肝癌”仅有一步之遥，如何诊疗？关注2019肝硬化诊治指南！

　　肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症 、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡。

　　指南中提及的证据和推荐意见基本按照 GRADE系统（推荐分级的评估，制定与评价）进行分级。

　　本指南主要针对肝硬化的病因、诊断和治疗等，包括失代偿期肝硬化并发症（腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等）的处理，有些内容可参照中华医学会肝病学分会制定的相关指南。

　　病因、病理生理

　　肝硬化的形成是一种损伤后的修复反应，发生在慢性肝损伤的患者中。在这一过程中，肝星状细胞活化是中心环节，还包括了正常肝细胞外基质的降解，纤维瘢痕组织的聚集、血管扭曲变形以及细胞因子的释放等。代偿期肝硬化无明显病理生理特征，失代偿期主要出现门静脉高压和肝功能减退两大类病理生理变化。

　　肝硬化的诊断

　　★推荐意见1： 肝硬化分为代偿期、失代偿期及再代偿期和（或）肝硬化逆转（B1）。

　　1、代偿期肝硬化的诊断依据（下列四条之一）

　　★推荐意见2：

　　（1）肝组织学符合肝硬化的标准（A1）；

　　（2）内镜提示食管胃或消化道异位静脉曲张，除外非肝硬化性门静脉高压（B1）；

　　（3）B超、LSM或CT等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压（B1）；

　　（4）无组织学、内镜或影像学检查者需符合以下4条中2条：

　　PLT＜100×109/L，无其他原因可解释；

　　白蛋白＜35 g/L，排除营养不良或肾脏疾病等；

　　INR＞1.3或PT延长（停用溶栓或抗凝药7 d以上）；4）APRI＞2（B1）。

　　2、失代偿期肝硬化的诊断依据

　　★推荐意见3：

　　失代偿期肝硬化的诊断：

　　（1）具备肝硬化的诊断依据；

　　（2）出现门静脉高压相关并发症：如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等（B1）。

　　3、肝硬化再代偿和(或)逆转

　　目前，对失代偿肝硬化再代偿（re-compensation）的定义仍不明确，也存在争论。

　　纤维化肝硬化逆转的标准：（1）Ishak评分纤维化分期降低≥1期，或（2）通过治疗后P-I-R分类下降。

　　4、临床分期特点

　　肝硬化起病常隐匿，早期可无特异性症状、体征。根据是否出现腹水、食管静脉曲张出血、肝性脑病等并发症，国外指南也有将肝硬化分为5期，代偿期（1、2期）和失代偿期（3、4、5期），其年病死率分别为1.5%、2%、10%、21%和87%。

　　5、肝硬化相关并发症

　　1）浆膜腔积液

　　2）肝硬化消化道出血等并发症

　　3）自发性细菌性腹膜炎（SBP）或相关感染

　　4）肝性脑病或相关神经系统损伤

　　5）肾功能损伤

　　★推荐意见4：

　　肝硬化急性肾损伤 （AKI）诊断：入院 48 h内Scr 较基线升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），或7 d之内Scr升高较3个月内任何一次Scr值或推断的基线值≥50%，临床分3期（B1）。

　　肝硬化CKD诊断：肝硬化患者无论肾脏有无器质性损伤，eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2持续3个月以上，常表现为顽固性腹水（B1）。

　　★推荐意见5：肝肾综合征-急性肾损伤（HRS-AKI）的诊断：

　　(1)肝硬化、腹水；

　　(2)符合AKI的诊断标准；

　　(3)停用利尿剂并补充白蛋白（20~40 g/d）扩充血容量治疗48 h无应答；

　　(4)无休克；

　　(5)目前或近期没有使用肾毒性药物；(6)没有肾脏器质性损伤的证据（A1）。

　　★推荐意见6：肝肾综合征-非急性肾损伤（HRS- NAKI）的诊断：

　　（1）肝硬化伴或不伴腹水；

　　（2）eGFR ＜60 ml·min-1·1.73 m-2，没有其他器质性病变；或3个月内Scr的最后可用值作为基线值，Scr＜50％的百分比增加（C1）；

　　（3）有消化道出血、过度使用利尿剂或大量放腹水等引起的血容量不足；

　　（4）急性肾小管损伤、坏死或急性间质性肾炎（C1）。

　　6）肝硬化心肌病（CCM）

　　★推荐意见7： 肝硬化患者电生理学异常的发生率较高，应注意CCM的筛查与监测（C1）。

　　7）肝肺综合征（HPS）

　　8）门静脉血栓(PVT)

　　★推荐意见8：PVT分为急性、慢性。急性PVT指血栓形成6个月内，可表现腹痛、急性门静脉高压综合征。慢性门静脉血栓可完全无症状或表现为门静脉高压症（B1）。

　　9） 原发性肝癌

　　★推荐意见9： 一旦诊断肝硬化，需密切筛查和监测肝癌指标（B1），肝癌监测方案为每3~6个月行B超联合AFP检测（C1）。

　　10）其他肝硬化并发症

　　肝性骨病

　　★推荐意见10：肝硬化骨质疏松与肝病严重程度呈正相关，初次诊断PBC、肝硬化和肝移植后的患者应测骨密度，此外，有脆性骨折史、绝经后女性和长期（＞3个月）使用糖皮质激素的患者也应行骨密度检测（B2）。

　　肝硬化性肌萎缩

　　肝硬化的治疗

　　肝硬化诊断明确后，应尽早开始综合治疗。重视病因治疗，必要时抗炎抗肝纤维化，积极防治并发症，随访中应动态评估病情。若药物治疗欠佳，可考虑胃镜、血液净化（人工肝）、介入治疗，符合指征者进行肝移植前准备。

　　1) 病因治疗

　　病因治疗是肝硬化治疗的关键，只要存在可控制的病因，均应尽快开始病因治疗。

　　HBV、HCV所致的肝硬化；酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病；自身免疫性肝病所致肝硬化、药物及化学物质所致肝硬化都可以参考相关指南。

　　IgG4相关性胆管炎酌情应用免疫抑制剂、介入治疗或外科干预。

　　肝豆状核变性（Wilson病）肝硬化患者应避免食用富含铜的食物，如贝类、坚果、蘑菇和动物内脏。常用螯合剂为青霉胺（D-penicillamine），也可选曲恩汀（trientine）。口服锌制剂（如醋酸锌、葡萄糖酸锌）等。失代偿期肝硬化患者应尽快开始肝移植评估。

　　血色病肝硬化应限制饮食中铁的摄入，减少铁的吸收，能耐受者可给予治疗性静脉放血，使血清铁蛋白浓度维持在50~100 ng/ml(μg/L)。避免输注红细胞。可应用铁螯合剂（如去铁胺或地拉罗司）治疗。

　　血吸虫病肝硬化和华支睾吸虫病肝硬化存在活动性感染时均可首选吡喹酮治疗。

　　其他原因所致肝硬化者，应尽力查明原因后针对病因进行治疗。如右心功能不全或缩窄性心包炎所致的肝淤血性肝硬化，应首先解除右心负荷过重因素；布加综合征等肝流出道梗阻时应解除梗阻。

　　2) 抗炎抗肝纤维化治疗

　　★推荐意见11：积极进行病因治疗。无法进行或充分病因治疗后肝纤维化仍然存在或进展，在中医辨证基础上可考虑给予抗纤维化治疗，如安络化纤丸、扶正化瘀、安络化纤丸等（B1）。

　　3）并发症的防治

　　腹水

　　可参考2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》。1级腹水和轻度2级腹水可门诊治疗，重度2级腹水或3级腹水需住院治疗。

　　一线治疗包括：限制盐的摄入（4~6 g/d），合理应用螺内酯、呋塞米等利尿剂。

　　二线治疗包括：合理应用缩血管活性药物和其他利尿剂，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦；腹腔穿刺大量放腹水及补充人血白蛋白、TIPS。

　　三线治疗包括肝移植、腹水浓缩回输、肾脏替代治疗等。

　　★推荐意见12：顽固性腹水推荐利尿药物、白蛋白和缩血管活性药物三联治疗（B1）。不推荐使用多巴胺等扩血管药物(B1)。

　　★推荐意见13：肝硬化乳糜性腹水或乳糜性胸水，给予低盐、低脂和中链甘油三酯高蛋白饮食（B1）。可试用特利加压素及生长抑素等（B2）。可行门体静脉分流术治疗，如存在外科干预指征，可行外科干预（C1）。

　　★推荐意见14：肝硬化合并血性腹水，主要治疗为积极控制基础病因，并可使用特利加压素及生长抑素（B2）。

　　消化道出血

　　a.食管胃静脉曲张出血

　　治疗原则为：止血、恢复血容量、降低门静脉压力、防治并发症。

　　★推荐意见15：肝硬化上消化道出血时，可用特利加压素、生长抑素类似物、质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂等（A1）。

　　★推荐意见16：肝硬化食管胃静脉曲张出血在药物治疗效果欠佳时，可考虑三腔二囊管，内镜套扎、硬化剂及组织黏合剂治疗（B1），介入治疗（C1），手术治疗（C2）。

　　★推荐意见17：肝硬化消化道出血停止5~7 d后，应进行二级预防，使用NSBB（A1）或卡维地洛（B1）。伴有腹水的消化道出血一、二级预防，不推荐使用卡维地洛；NSBB应减量（B2）。

　　b.门脉高压性胃病和门脉高压性肠病出血

　　★推荐意见18：门脉高压性胃病所致的慢性失血，推荐NSBB、补充铁剂，在有输血指征时进行输血治疗（B1）。急性出血可使用特利加压素或生长抑素类似物（B2）。

　　c.感染

　　★推荐意见19：肝硬化合并感染时，尽快开始经验性抗感染治疗，获得病原学检测及药敏结果后，尽快转化为目标性抗感染治疗（B1）。

　　★推荐意见20：对脓毒症及严重感染或休克时，推荐抗菌药物、白蛋白和血管活性药物三联治疗（B1）。

　　d.肝性脑病

　　可参考2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》。

　　早期识别、及时治疗是改善肝性脑病预后的关键。去除发病诱因是非常重要的治疗措施，如常见的感染、消化道出血及电解质紊乱，同时需注意筛查是否存在异常门体分流道。

　　促进氨的排出、减少氨的生成、清洁肠道、减少肠源性毒素吸收、纠正氨基酸失衡是主要的治疗方法，可使用乳果糖，拉克替醇、L-鸟氨酸L-门冬氨酸及α晶型利福昔明等。

　　e.肾功能损伤

　　★推荐意见21：肝肾综合征可应用特利加压素 (1 mg/4~6 h)联合人血白蛋白(20~40 g/d)， 疗程7~14 d，有效复发可重复应用(B1)。不推荐使用小剂量多巴胺等扩血管药物作为肾保护药物(B1)。

　　★推荐意见22：血管收缩药物治疗无应答且伴大量腹水的HRS-NAKI可行TIPS治疗(B1)。不推荐HRS-AKI行TIPS治疗(C1)。

　　★推荐意见23：血管收缩药物治疗无应答且满足肾脏替代治疗标准的HRS-AKI，可选择肾脏替代治疗或人工肝支持系统等。不推荐HRS-NAKI行肾脏替代治疗。HRS-AKI和HRS-NAKI均应优先纳入肝移植计划 (B1)。

　　f.肝硬化心肌病（CCM）

　　★推荐意见24：肝硬化心肌病应改善心脏功能、慎用能够延长QT间期的药物，应列入肝移植计划（B1）。

　　g.肝肺综合征（HPS）

　　★推荐意见25：肝肺综合征尚无特效药物，对于肝肺综合征和严重低氧血症患者，建议进行长期氧疗（C1）。推荐肝移植（B1）。

　　h.门静脉血栓（PVT）

　　★推荐意见26：肝硬化急性PVT、进展PVT均可抗凝或溶栓治疗 (C1)。可使用低分子肝素单药或联合华法林等，活动性消化道等部位出血是抗凝治疗的禁忌证（A1）。

　　i.脾肿大伴脾功能亢进

　　部分脾动脉栓塞和脾切除均可升高外周血白细胞、血红蛋白和血小板水平，但适应证尚存争议。无消化道出血史者不建议行预防性脾切除。

　　j.肝性骨病

　　★推荐意见27：肝性骨病骨质疏松可在钙剂、维生素D的基础上加用双膦酸盐治疗（C2）。肝硬化患者应采用营养支持疗法。每日4~6餐，少量多餐（B1）。

　　参考资料：中华医学会肝病学分会. 肝硬化诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志， 2019， 35(11)： 2408-2425.