肝移植的临床评估：患者进行肝移植的时机

　　英国、美国和欧洲关于肝移植前患者转诊的临床指南，强调了一些重要的共性原则。

　　➤应该明确肝移植潜在受者的疾病已经足够严重，从而确认肝移植是必要的，而且其他治疗方法已经用尽。

　　➤需要预判患者：①是否可在这个治疗中存活；②是否会依从用药方案和建议；③是否不会出现影响生存或生命质量的并发症。

　　所有的指南均强调了尽早转诊到移植中心的重要性。这样可以使得移植中心有时间彻底评估患者情况，也使得潜在受者及其家庭，有机会研究他们的治疗选择，在没有压力的情况下做出决定。转诊过晚可影响预后，因为移植前的状态是移植后住院时间和患者死亡的重要相关因素。

　　在下列情况下需要考虑转诊到移植中心：如急性肝衰竭、慢性肝病、肝细胞癌（HCC）和多种综合征。

　　一、急性肝衰竭

　　1. 急性肝衰竭：对乙酰氨基酚肝中毒

　　对于对乙酰氨基酚导致肝中毒的病例，早期转诊到移植中心非常重要。尽早与移植中心进行病例讨论，这样患者可以及时转院，加快移植团队的诊断评估。早期进行移植的患者，伴有较低程度的肝性脑病，预后相对满意，这说明了尽早转入移植中心的重要性。较早地联系移植中心，可以在患者情况稳定时给予建议，也可以避免对不符合移植标准的患者进行不必要的转院。

　　具体病例考虑转诊时，一些预示不良预后因素很重要（表1.1）。

　　➤在荟萃分析中，国王学院标准对死亡的预测存在很高的特异性，但敏感性差。

　　➤血清乳酸升高是不良预后的标志，但敏感性仍较低。

　　➤不良预后的晚期标志，包括肾损伤、肝性脑病、年龄增加、营养不良、严重药物过量和饮酒史。

　　转诊要点

　　➤对乙酰氨基酚摄入患者存在以下情况需要转诊：

　　➤服药后任何时间出现pH值＜7.4。

　　➤液体补充稳定后，血清乳酸＞2.5 mmol/L。

　　➤凝血酶原时间延长、肾功能受损或肝性脑病。

　　➤对存在下列情况的病例应特别注意：长期摄入药物、营养不良、使用抗惊厥药物或大量酒精（乙醇）摄入史。

　　2. 急性肝衰竭：非对乙酰氨基酚病因

　　在临床和实验室标准（表1.1）中，导致非对乙酰氨基酚ALF不良预后的项目已经被详细列出。其发展到严重肝性脑病阶段的速度，较对乙酰氨基酚导致的ALF慢，但也不容易进行早期预后评估。ALF的较为少见病因，包括自身免疫性肝炎、Wilson病、布加综合征、妊娠或淋巴瘤，这些病因导致ALF并伴有脑病时，必须和移植中心进行讨论。

　　迟发型肝衰竭的预后特别差，诊断后应该立即咨询移植中心。

　　转诊要点

　　➤非对乙酰氨基酚ALF患者存在以下情况需要转诊：

　　➤存在任何阶段的脑病。

　　➤凝血异常，且INR＞1.5或血清肌酐＞150mmol/L。

　　➤其他任何器官出现衰竭。

　　➤自身免疫性肝炎伴有脑病或腹水，出现严重的急性表现。

　　➤存在凝血异常和伴有脑病的Wilson病。

　　➤诊断为迟发型肝衰竭伴脑病。

　　二、肝细胞癌

　　在西方社会，大约95%的肝细胞癌（HCC）是在肝硬化基础上出现的。一些治疗方法可用于治疗HCC，包括化疗、动脉（化疗）栓塞、射频切除、经皮乙醇注射和切除，还有肝移植。所有HCC的患者均应该根据其具体需要转诊到可以进行上述治疗的医疗中心。

　　切除适用于非硬化的HCC患者，取决于病灶的分期和位置。然而，对于肝硬化的患者，只有血清胆红素正常（Child-Pugh分级A，表1.2）且肝静脉压力梯度（HVPG）＜10mmHg（1mmHg=0.133kPa）时，才可以考虑肝切除。这些行HCC切除的患者5年生存率可超过70%。

　　大多数移植中心使用Mazzaferro定义的移植选择标准：

　　➤大小（单个＜5 cm）。

　　➤个数（最多3处＜3 cm）。

　　➤没有局部或远处侵犯。

　　➤或者这些指标的修改标准。

　　据报道，肝移植后，5年生存率超过70%。尽管如此，因为一些HCC超出标准的患者，可能会存在良好的肝移植预后，而一些单发的小HCC患者可能出现早期的肿瘤侵袭复发而导致不良预后，所以选择标准正在不断被改进。放射影像学确定肿瘤大小和数量，是肿瘤生物学分期的粗略指标。

　　组织分化不良和存在大血管或微血管侵犯，被证明是肝移植预后的独立危险因素。肿瘤活检被认为是明确分化状态的方法，但是其应用受限，这是由于取样误差，以及考虑到肿瘤扩散，单个肿瘤内分化不一致这些问题，而且微血管侵犯经常出现于一个很小的肿瘤区域。其他可能的反映肿瘤生物行为的标准还有：某个时期肿瘤的倍增时间、对辅助治疗或降期治疗的反应和甲胎蛋白水平。然而，一些作者报道中认为，采用扩展的HCC选择标准降低了生存率，所以它们仍未被许多中心接受。

　　转诊要点

　　➤转诊到移植中心时，应该考虑到上述所有因素，以及移植中心所采用的移植标准。

　　➤最佳方式为：所有存在HCC特征的肝脏病灶且符合移植标准的患者，均被提交到移植中心的多学科专家会议，从而实现由可靠的机构探讨肝脏移植治疗。

　　➤对于其他情况适合肝移植的患者，当肝脏病灶存在HCC特征（动脉血管密集影像、门脉期消退）时，应该考虑转诊到移植中心。

　　➤肝移植评估的同时，也应该考虑其他治疗方法，包括切除和其他辅助治疗。

　　➤如果等待时间很长，应该考虑移植前进行辅助治疗。

　　三、慢性肝病

　　在存在慢性肝病和肝硬化的患者中，死亡风险与合并存在HCC或门脉高压并发症相关。确定病例的病情进展阶段，将有助于及时向移植中心转诊。当存在严重肝衰竭或肾衰竭时，转诊过晚与不良预后相关。

　　转诊要点

　　➤对于慢性肝病患者，出现肝硬化失代偿（腹水、曲张的静脉出血、自发性细菌性腹膜炎和脑病）时，应该考虑移植，应该与移植中心讨论患者情况。

　　➤对所有慢性肝病患者采用预后评分，可能会有助于预测短期预后和安排转诊到移植中心的时间。

　　➤通过评分预测的非移植1年生存率低于肝移植生存率时，应该进行转诊；Child-Pugh≥8，MELD≥10，UKELD≥49。

　　➤参与肝硬化患者治疗的内科医生，应该尽早告知他们的患者，需要改善所有可控的危险因素。

　　四、慢性胆道疾病：PBC、PSC

　　绝大多数的患者预后评分是不涉及慢性肝病的病因的。疾病特异性评分已经出现，但未被广泛采用。某些临床症状对于胆汁淤积性疾病尤其重要。对于原发性胆汁性肝硬化的患者，存在严重的骨质疏松和难治的瘙痒时，应该考虑转院到移植中心。与之相似，原发性硬化性胆管炎的患者存在复发性细菌性胆管炎时，严重肝功能失代偿与肝功能指标良好可能会交替出现。预防性使用口服抗生素通常无效。血液指标可能会低估非移植死亡风险，所以复发性胆管炎是转往移植中心的特殊指征。目前在多数移植中心，硬化性胆管炎合并胆管细胞癌患者是肝移植的禁忌证。

　　转诊要点

　　➤慢性胆道疾病患者考虑进行肝移植的情况包括：通过预后评分进行判断时，其具体标准与慢性肝病一致；无法治疗的难治瘙痒；患者存在反复的、脆弱性的、非创伤性骨折；广泛的PSC伴反复的、难治的细菌性胆管炎。

　　➤胆管癌不要转诊。

　　五、利尿治疗无效/不耐受的腹水和慢性肝性脑病

　　肝硬化的自然病程研究表明，10年内30%~50%的肝硬化患者会出现腹水。与代偿性肝硬化相比，患者一旦出现腹水，将明显改变预后，2年死亡率为40%，所以，腹水出现后应该转诊并考虑进行肝脏移植。利尿治疗无效的难治性腹水（DRA）或者穿刺治疗后迅速复发的腹水患者，1年生存率为50%。患者也可能进展为肝肾综合征，其预后非常差，应该紧急转诊到移植中心。

　　DRA的处置包括反复穿刺治疗、TIPS分流支架或肝移植。虽然TIPS可在高达70%的患者中获得成功，而且与反复穿刺相比优势明显，然而，对于TIPS是否改善死亡率和TIPS是否阻止肝肾综合征的进程仍然存在争议。最近的荟萃分析表明，该治疗存在生存优势。

　　慢性肝病背景下的慢性肝性脑病（HE）预后不良。需要入院治疗的间断HE发作，将不成比例地影响生存率，该影响将明显超出MELD评分的预测。所以，可能需要尽快进行移植。

　　转诊要点

　　➤出现利尿剂难控制或利尿剂不耐受的腹水时，肝硬化患者应该尽快转诊并考虑进行肝脏移植。

　　➤存在1型肝肾综合征的患者应该迅速转诊到移植中心。

　　➤慢性HE患者或因难治性HE复发多次就诊的患者，为获得最佳医疗处置，应该转诊并考虑进行肝移植治疗。

　　六、肝肺综合征

　　肝肺综合征（HPS），由下列表现构成：动脉血缺氧、肺血管扩张和慢性肝病。考虑到诊断HPS的重要性，患者应该进行血氧饱和度监测，将血氧饱和度＜96%作为进一步调查的依据（最具性价比）。对于HPS是否出现和严重程度的进一步评估方法，包括动脉血气分析、经胸壁超声心动图和锝标记的聚合清蛋白（MAA）扫描估计分流比例。

　　因为严重HPS患者的中位生存少于12个月，HPS可以作为进入移植等待名单的指征。然而，HPS的严重程度显著影响移植后生存，动脉氧浓度≤50mmHg或者分流比例＞20%，与术后死亡率增加显著相关。因此，仅根据HPS的严重程度这一个指标，一些患者就可能被认定为肝移植风险过高。

　　转诊要点

　　➤存在肝肺综合征的患者，无论其慢性肝病的严重程度如何，都应该转诊并考虑进行肝脏移植。

　　七、携带人类免疫缺陷病毒的患者

　　以前HIV感染被认为是肝移植的相对禁忌证，目前通过抗病毒治疗改变了疾病进程，并可能长期控制病毒复制，这在很大程度上改变了治疗前景。在HIV和HBV或HCV共同感染的患者中，肝脏疾病是HIV患者发病和死亡的重要原因，其重要性越来越突出。有证据表明，在HIV合并感染的患者中，从出现肝脏失代偿到死亡的进程加快。而肝移植后，HIV和HCV合并感染者的预后略差于HCV患者。HIV病毒载量无法测出和CD4计数正常，这两点在选择肝移植受者时非常重要。

　　转诊要点

　　➤HIV阳性患者伴有肝硬化时，应该尽早转诊并进行肝移植评估，而且在出现失代偿后必须转诊。

　　➤应该在有处置HIV经验的移植中心评估是否适合肝移植。

　　➤一些特殊问题可能影响肝移植决策，包括充分的病毒控制、不存在病毒耐药和免疫抑制剂与抗病毒药物的交互作用。

　　八、其他不常见的适应证

　　一些罕见的情况也可考虑进行肝移植治疗。在这些情况下，肝移植的有效性不够明确，但存在许多生存良好的报道。急性卟啉病、多囊肝、原发性高脂血症和原发性家族性淀粉样变性，在其他治疗失败的情况下，都是肝移植的适应证。

　　较少见的肿瘤，如肝上皮样血管内皮瘤和神经内分泌肿瘤，经过仔细筛选后，肝移植预后良好。

　　同时存在肝和肾衰竭或某些代谢性疾病，如原发性草酸盐沉积病时，可以考虑肝和肾联合移植。这些病例转院前，应该尽早与移植中心进行详细讨论。