恩替卡韦VS替诺福韦：抗乙肝相关肝癌哪家强？

　　目前国内外推荐恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）作为慢性乙型肝炎(CHB)患者的一线治疗。二者在达到替代终点包括病毒学反应方面具有类似的疗效，可抑制HBV-DNA复制和转氨酶复常，并有良好的安全性和耐受性[1-3]。

　　然而，目前尚不清楚这些治疗药物是否与临床结局具有相关性，尤其是肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC)的发生率，除了肝硬化失代偿患者，目前尚无ETV和TDF疗效相比较的随机对照试验研究。目前研究表明，与未抗病毒治疗的CHB患者相比，使用ETV或TDF抗病毒治疗可降低CHB相关HCC的发病率，且并未发现这两种一线药物之间的差异性。

　　然而近期的一项为期4年的回顾性队列研究提出了不一样的研究结果：Choi 等[4]纳入24156例CHB患者，其中接受ETV治疗11464例 、TDF治疗12692例 ，最终发生HCC984例，住院CHB患者2701例，接受恩替卡韦治疗1560例，替诺福韦1141例，最终发生HCC154例。

　　2701名CHB患者，平均年龄为48.8岁±10.5岁，1657名患者中61.3%为男性，替诺福韦治疗组的HCC年发病率0.64 / 100人年 （person-years ，PY）明显低于恩替卡韦组1.06 / 100PY。经多因素调整分析，与ETV治疗组相比，替诺福韦治疗可显著降低HCC风险( HR0.61，95% CI 0.54-0.70)和全因死亡率或移植率(HR 0.77，95% CI 0.65-0.92)。

　　该研究评价了核苷或核苷酸类似物（NA/NAs）与HCC发展之间的联系，结果发表于2018年10月《JAMA Oncology 》。研究认为TDF治疗组的HCC风险始终比ETV治疗组低35%左右，这种联系持续存在，即使是肝硬化状态下。

　　Choi等在研究中观察到调整后的HCC危险比，其他队列研究需要超过200例的HCC患者才能检测出ETV和TDF发生HCC风险的差异性。因此，由于目前最大的研究仅有56例HCC病例，其他8项早期的研究可能无法检测出抗病毒药物与HCC发病率之间的差异性。

　　此外，肝癌发病率的差异是由残余混杂因素造成的，这是所有观察性研究的局限性，此项研究中Choi采用了一种多因素分析，包括多个亚群分析、使用倾向性评分和竞争风险，并通过疾病严重程度和病毒学应答进行验证。值得注意的是，这些细微的调整可能影响ETV和TDF相关HCC的发生率。

　　该研究提出了抗病毒药物的新挑战，随着目前研究的更新，提出疑问：当前的CHB治疗指南是否应该更新？TDF较ETV是否具有更好的抗HBV相关肝癌的发生？这其中的生物机制如何？

　　这里，旨在通过以下7个方面，阐述目前存在的问题。

　　01 首先，目前的研究方法不利于反应真实世界抗病毒药物类型和HCC之间的联系。

　　理想情况下，随机对照实验证据级别最高，可反映真实世界抗病毒疗效，为抗病毒药物类型和HCC之间的联系提供更有力的证据，ETV耐药率的降低和增加可能是不可测量的混杂因素，可能是导致治疗开始后2年HCC发生率差异的原因。

　　随机研究设计将有助于克服这些挑战，然而这样的研究似乎不太可能，至少在短期内如此，我们仍提倡观察性研究，使用肝病严重程度、病毒学反应相关数据，并坚持监控，来评估抗病毒药物类型和HCC之间的联系这一重要问题。

　　02 其次，坚持抗病毒治疗和监视项目可能影响了肝癌的发病率。

　　尤其是拉米夫定普遍使用的国家，这一类人群随着时间的推移，拉米夫定耐药后使用ETV的患者病毒学突破的风险增加，可能导致HCC发生高风险，这反过来又会影响肝癌的风险。Choi研究中，接受ETV治疗(12%)较TDF(0.2%)改变方案的比例显著提高，因此，治疗方案也可能影响肝癌的发病率。CHB患者规律监测，从一定程度上提高了HCC的早期检出率，因此影响HCC年发病率。

　　03 目前尚无替代治疗，抗病毒治疗仍是预防HCC的关键。

　　目前国内外指南均推荐TDF、ETV作为CHB抗病毒的一线治疗，且目前研究表明，与未抗病毒治疗的CHB患者相比，ETV或TDF可降低CHB相关HCC的发病率，关键在于治疗过程中如何获得持续病毒学应答并维持HBV-DNA水平低于检测下限 。只要未达到病毒学突破，目前HBV治疗指南不建议在一线药物治疗中更换或添加另一种抗病毒药物。

　　HBV的自然史研究表明，HCC在HBV DNA水平为20万IU/mL或更高的人群中风险最高。但与正常对照组相比，  DNA水平低于2000 IU/mL的治疗组，二者的HCC发生率没有统计学差异[5]。

　　韩国对接受ETV治疗的CHB和肝硬化患者进行了长达5年之久的跟踪随访，随访发现，持续或间歇性HBV DNA病毒载量低于2000 IU/mL的患者，与长期无法检测到HBV DNA <12 IU/mL的患者相比，其HCC发病率要高出2.2倍，尽管尚未在肝硬化患者得到证实[6]。

　　04 缺乏纵向的病毒学应答观察研究。

　　清除肝炎病毒可能改变肝内环境影响HCC发生的风险，尽管病毒和抗原的快速下降可能比特定药物类型(核苷vs核苷酸)更重要。今后的研究不仅要关注接受抗病毒治疗的病毒学应答情况，还要注意后续的持续抗病毒期间纵向的病毒学应答，关键在于找出TDF在降低HCC风险方面优于ETV的证据支持。

　　05 HCC的发生率是否随着抗病毒时间延长而增加？

　　假设该研究结论成立，那么随着药物暴露时间的延长，HCC发病率将会逐年上升，这一猜想并未在研究中得到证实。Choi等通过4年多的随访观察研究并没有提供HCC的年发病率，但是接受抗病毒治疗的患者，HCC发病率并没有增加。

　　另一项韩国近2000例CHB接受ETV治疗的队列研究，在治疗的前5年，HCC年发病率与接受5年ETV治疗暴露后的发病率相似(2.29% vs1.66%，P=0.22)[7]。因此，HCC的发生率并未随着抗病毒时间延长而增加，目前TDF较ETV具有更好的抗HBV相关HCC证据不足，HCC的发生率并未随着抗病毒时间延长而增加。

　　06 HCC的发生率与是否与肝硬化相关？

　　Jung Gil Park 等2017年发表于International Immunopharmacology杂志的一项关于ETV 、 TDF疗效的meta分析， TDF在3个月内疗效优于ETV，但TDF在6个月的治疗时间内在病毒抑制和肝功能改善方面可能不如ETV，且TDF与ETV长期疗效和治疗HBV相关肝硬化方面无显著差异[8]。

　　此外，一组纳入1900多CHB白人患者研究中，长期治疗或TDF中位随访6年无肝硬化的患者，其HCC发生率与5年后相似，而肝硬化患者在治疗5年后HCC发生率明显下降[9]。

　　在一项失代偿肝硬化患者的研究中，持续性病毒应答即HBV DNA<20IU/mL与次级病毒学应答（20IU/mL<HBV DNA<2000)，在10年内影响CHB患者的非移植生存率，但不影响HCC发生率[10]。肝硬化是发生HCC的主要驱动危险因素，且独立存在于有效的抗病毒治疗，因此肝硬化可能是影响HCC发生率的独立混杂因素。

　　07 抗病毒药物本身是否具有致癌效应？

　　目前没有临床研究证据支持ETV具有致癌倾向，而研究观察到的ETV和TDF与HCC发病率之间的差异，具体机制仍然不清楚。 Choi等认为ETV可能致癌和/或核苷酸类似物可能诱导产生更高的肿瘤细胞因子。ETV可能致癌的假设是基于接受高剂量ETV治疗的大鼠实验，但该研究局限于临床前期阶段，目前尚无人类相关数据支持这一观点。

　　综上，目前国内外指南一致推荐安全有效的口服抗病毒药ETV、TDF作为CHB的一线治疗药物。为一名CHB患者制定治疗方案时，需综合考虑患者病史、用药治疗史、共患疾病包括肾脏疾病或人类免疫缺陷病毒以及成本、安全性和可及性，长期抗病毒治疗和有效病毒应答是预防肝及肝外相关并发症的关键。尽管Choi等首次表明TDF在HCC预防方面比ETV有优势，但是考虑到观察性研究具有局限性，受ETV耐药率、治疗基线是否存在肝硬化以及筛查监控等方面的影响。因此，这项研究不应导致选择TDF而不是ETV的广泛式转变。

　　参考文献：

　　1. Terrault NA， Lok ASF， McMahon BJ， et al. Update on prevention， diagnosis， and treatment of chronic hepatitis B： AASLD 2018 hepatitis B guidance.

　　Hepatology. 2018;67(4)：1560-1599. doi：10.1002/hep .29800

　　2. European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines： management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1)：167-185. doi：10.1016/j.jhep.2012.02.010

　　3. Sarin SK， Kumar M， Lau GK， et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B： a 2015 update. Hepatol Int. 2016;10(1)： 1-98. doi：10.1007/s12072-015-9675-4

　　4. Choi J， Kim HJ， Lee J， et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B： a Korean September 27， 2018]. JAMA Oncol. doi：10.1001/jamaoncol.2018.4070

　　5. Chen CJ， Yang HI， Su J， et al; REVEAL-HBV Study Group. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA

　　level. JAMA. 2006;295(1)：65-73. doi：10.1001/jama .295.1.65

　　6. Kim JH， Sinn DH， Kang W， et al. Low-level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment. Hepatology. 2017;66(2)：335-343. doi：10 .1002/hep.28916

　　7. Kim BG， Park NH， Lee SB， et al. The risk of hepatocellular carcinoma within and beyond the first 5 years of entecavir in Korean patients with chronic hepatitis B [published online July 27， 2018]. Liver Int. 2018. doi：10.1111/liv.13938

　　8. Park JG， et al. Tenofovir， entecavir， and lamivudine in patients with severe acute exacerbation and hepatic decompensation of chronic hepatitis B. Dig Liver Dis (2017)， https：//doi.org/10.1016/j.dld.2017.10.002

　　9. Papatheodoridis GV， Idilman R， Dalekos GN，et al. The risk of hepatocellular carcinoma decreases after the first 5 years of entecavir or tenofovir in Caucasians with chronic hepatitis B. Hepatology. 2017;66(5)：1444-1453. doi：10.1002/hep .29320

　　10. Jang JW， Choi JY， Kim YS， et al. Effects of virologic response to treatment on short- and long-term outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection and decompensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; S1542-3565(18)30471-3.