非酒精性脂肪性肝炎是怎么形成的？如何管理？

　　男，28岁，一位刚取得执业资格的律师，最近三年，每年体查均发现肝功能ALT等转氨酶升高，200～300U/L，未发现血糖血脂异常，甲～戊型肝炎病毒、免疫性抗体均为阴性，也没有遗传性疾病，体重75Kg，身高172cm，体重指数25.66kg/m2，超重。

　　肝穿刺病理见图1和图2：肝细胞广泛脂肪样变，面积超70%，合并气球样变，小叶炎，窦周纤维化，诊断脂肪性肝炎。

　　图1肝细胞广泛脂肪样变

　　图2  窦周纤维化

　　无独有偶，这周仅我科就有5例肝穿刺病理诊断较严重的NASH，真正感觉到非酒精性脂肪肝已经成为我国第一大肝病。刚好权威医学刊物《新英格兰医学》（N Engl J Med）发表了一篇指导性文献《非酒精性脂肪性肝炎的成因、发病机制及治疗》，笔者选择性翻译部分精华。

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）概况

　　NASH与超重、肥胖和代谢综合征相关。最近来自22个国家，涉及超过850万人口的研究表明，超过80%的NASH患者超重或肥胖，72%有血脂异常，44%的人共患2型糖尿病。

　　NASH的概念是与肝脏相关的代谢综合征，常伴随着能量稳态的系统性紊乱。不同于单纯肝脂肪变性，NASH是病理诊断，与肝纤维化（疤痕）密切相关。

　　事实上，肝纤维化是NASH的组织学特征，定义为组织学肝纤维化F2或以上，从F0到F4定义如下：无纤维化[F0]；汇管区少量纤维化，无间隔纤维化[F1]；汇管区纤维化轻度间隔纤维化[F2]；形成桥接样纤维化[F3]和肝硬化[F4]。纤维化进展速度（和转归）在个体间差异很大。

　　非酒精性脂肪肝的自然史

　　疾病的自然史是指该疾病发生发展的过程。非酒精性脂肪肝的发展是一个动态的过程，遵循单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、进展性肝纤维化、肝硬化等这样的过程。下图告诉我们，非酒精性脂肪肝（NAFLD）约占整体人口中的25%，这其中有25%会进展为NASH。随着肝脏脂肪进一步堆积，炎症及肝脏瘢痕的形成，25%的NASH患者会发生肝硬化或肝细胞癌（HCC），这占总体人口的1%～2%。当然这些数据主要来自美国，并且发展成肝细胞癌的比例仍然是未知的。但有研究认为非酒精性脂肪肝所致肝硬化患者中发展成肝细胞癌的概率为1%～2%/年。美国的流行病学调查显示，到2020年，NASH导致的肝移植会成为第一大原因。我国尚缺乏这样的自然史研究，如果将这些数据应用到我国，数据将是巨大的。

　　图3 NASH的组织学特征及患病率

　　NASH的基因、遗传及环境影响因素

　　NASH的发展与PNPLA3的多态性有关，在2型TM6SF2个体中认为是与肝纤维化和肝细胞癌的进展有关。表观遗传性决定了肥胖的遗传性及与胰岛素抵抗、肠道微生态等相关。环境的影响在NASH的发展中也起非常重要的作用，宿主的饮食习惯、进食次数、睡眠觉醒周期等均可以影响NASH的形成。

　　NASH的诊断

　　非酒精性脂肪肝引起的严重后果如肝硬化、肝细胞癌很少见于单纯性脂肪肝患者，即，非酒精性脂肪肝只要不发展成NASH，尤其不发展成肝纤维化，后续的严重事件就不会出现。研究证明，NASH与肝纤维化密切相关，而且自然史研究表明，一旦进展到F2期纤维化（中度肝纤维化），肝病死亡的风险增加50～80倍。区别单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎就尤其重要，肝穿刺病理检查仍具有不可替代性。这里需强调的是，单纯性脂肪肝并不是完全无害的，事实上，单纯性脂肪肝与胰岛素抵抗、血脂异常以及心血管疾病等休戚相关。

　　推荐肝活组织检查病理学评估主要用于：

　　➤ 经常规检查和诊断性治疗仍未能明确诊断的患者；

　　➤ 有进展性肝纤维化的高危人群但缺乏临床或影像学肝硬化证据者；

　　➤ 大于45岁，合并2型糖尿病以及具有纤维化进展危险因素；

　　➤ 由于其他目的而行腹腔镜检查(如胆囊切除术、胃捆扎术)的患者；

　　➤ 患者强烈要求了解肝病的性质及其预后。

　　肝活组织检查的费用和风险应与估计预后和指导治疗的价值相权衡，肝组织学结果的评估要考虑标本和读片者误差等因素。

　　NASH的治疗

　　NASH的准确诊断和分期对于脂肪肝的管理至关重要。NASH没有纤维化（F0）或轻度纤维化（F1）预示预后良好，没有必要进行密集的随访和肝靶向治疗。

　　1.改变生活方式

　　改变生活方式是NASH的主要干预措施，包括（1）如果存在肥胖或者过重，减重7%；（2）限制富含果糖类饮料；（3）限制酒精摄入；（4）每天饮用2杯以上含咖啡因咖啡。在这里需要强调的是，这是权威医学杂志对咖啡饮用的再次推荐，在这篇文献中肯定了咖啡对多种肝脏疾病的抗肝纤维化作用。

　　2.维生素E或吡格列酮

　　维生素E或吡格列酮等具有抗胰岛素抵抗作用的药物治疗。多中心研究显示，这两种药物对NASH的改善均优于安慰剂组，尽管吡格列酮停药后有增加体重的风险，但肝组织学获得的益处仍不会逆转。

　　如本文中的这例患者，虽然其肝细胞广泛脂肪样变，但肝纤维化仍然轻微，经过治疗完全可以逆转，脂肪样变细胞会消失。

　　一旦进展到中度以上肝纤维化（F3-F4），患者的肝病相关死亡风险会急剧上升，此时需个性化制定随访和针对肝病并发症的治疗方案，严密监测肝细胞癌等危险因素。