为什么会得肝硬化

 虽然肝硬化的病因复杂多样，发病原理也不尽相同，但均具有肝细胞坏死、结节再生及纤维组织增生三种相互联系的病理过程。

一、肝细胞坏死

各种肝硬化的病因均能引起坏死。尽管在肝硬化完全形成以后可能已见不到明显的炎症坏死，但至少在其发生和发展过程中的某一阶段有过炎症坏死。只有肝实质细胞的炎症、坏死是慢性持续不断的，才能引起肝硬化。各种病因引起肝细胞坏死的机理亦不相同：①病毒性肝硬化：慢性肝炎病毒特别是乙型肝炎病毒(HBV)感染时，肝细胞的损伤主要由免疫反应所介导，而丙型肝炎可能主要通过病毒的直接致病作用引起肝细胞炎症、坏死；②酒精性肝硬化：酒精（乙醇）及其代谢产物乙醛引起的氧化还原状态的改变及自由基和脂质过氧化作用导致肝细胞的结构、代谢及功能的改变；③遗传代谢性疾病：如原发性血色病和肝豆状核变件（Wilson病）引起肝细胞损伤的机理亦与这些金属离子促进自由基的产生有关。

不论通过何种途径与机理，细胞死亡由可逆阶段向不可逆阶段发展的过程中有2种细胞内机制起重要作用，即氧化应激作用和钙离子稳定作用。作为氧化剂自由基可攻击核酸、蛋白质、脂类和碳水化合物等生化分子，质膜的脂质过氧化可使其通透性改变，不能维持正常离子梯度，导致钾外流，钠和钙内流。细胞内钙稳定作用一旦受到破坏，则细胞内钙浓度上升，并通过依赖钙离子的降解酶类导致细胞死亡。如磷脂酶类活性增加可水解质膜上的磷脂释放出花生四烯酸（为合成前列腺素、血栓素和白三烯的前体），组织蛋白酶和核酸内切酶活性的增高可损伤蛋白质和DNA。另外，细胞内钙离子浓度升高反过来可以加重自由基所致的细胞损害，如降低线粒体ATP合成酶的活性，激活Ca2+-ATP酶的活性，从而耗竭贮存的能量。以上各种病因和途径所致慢性炎症坏死的过程中常释放各种细胞因子，进一步引起肝细胞的再生及纤维增生，而结节性再生和纤维增生可因压迫或牵张血管造成周围肝细胞缺血坏死，又导致再生和纤维增生。因此，肝细胞的炎症坏死是肝硬化发生发展的启动因素和推动力。

二、肝细胞再生

（一）肝细胞结节再生

肝细胞再生或称代偿性增生，是对病毒性、化学性、缺血性和免疫性损伤及部分肝切除术的一种高度协调反应。在再生过程中，肝实质细胞及间质细胞（内皮细胞、星状细胞、枯否细胞）要经历多轮DNA合成和细胞浆的积累，最后恢复缺失的肝实质及细胞外质。这是基因的再表达过程，涉及细胞的增殖、分化、特殊的组织形式及表达特定的功能．它受控于许多调节过程极其复杂的相互作用。

但是，各种慢性炎症、坏死所致的再生、修复与部分肝切除术后肝细胞再生不完全相同，后者肝实质细胞再生达到原先的容积即自行停止，其产生的ECM的成分及比例亦正常，而由反复炎症、坏死引起的再生肝细胞形态偏离正常，因DNA倍体不同而细胞核大小不一，双核细胞数目增加。从形态学的角度来看，再生的肝细胞不按正常的单细胞索状放射状排列，而是形成2层细胞以上的厚肝板，并相互挤压、扭曲，缺乏正常的血供系统，此即所谓再生结节。导致这种结节性再生的机理尚不清楚，缺乏抑制性细胞接触或某种细胞因子仅是一种推想。再生结节压迫周围的纤维组织，亦可进一步扩展而压迫血管、胆管及已经形成的分流血管，这种对血管的压迫会导致血流受阻，从而严重影响肝内这种特殊的低压血循环系统，加重门脉高压并加速侧支循环的形成。另外，门脉末梢血供障碍使再生结节更依赖于动脉血供，当因结节继续增生而压迫肝动脉血管时，会因缺血而进一步发生肝细胞坏死，陷入如前所述的恶性循环。

（二）肝细胞生长抑制因子持续存在，肝细胞再生迟缓

肝炎病毒感染人体后，是否发生肝硬化，除取决于前述两大因素之外，还取决于肝细胞的代偿性增生，即肝细胞再生。在正常情况下，肝炎病毒感染人体后，通过细胞免疫效应，病毒被清除，肝细胞的坏死与再生保持平衡，肝硬化不会发生。有实验表明，正常鼠在肝部分切除后，肝脏酮体生成迅速增加，而肝硬化鼠则无明显改变，说明肝硬化时存在肝细胞再生迟缓。用增殖细胞核抗原标记指数(PCNA - LI)评估肝细跑再生活性，结果见PCNA - LA随着Child - Pugh计分的增加而下降，说明病情越重，肝细胞再生越差。肝再生迟缓是肝硬化发生发展的重要组成部分，可能与促肝细胞生长因子和抑肝细胞生长因子比例失调有关。

三、肝硬化的发生机制

肝纤维化是多种慢性肝病晚期共有的组织学变化，它不仅是慢性肝病向肝硬化发展的必经之路，而且贯穿着肝硬化过程的始终。肝纤维化的主要特征有：①细胞外基质(ECM)增加，包括胶原、非胶原糖蛋白和蛋白多糖三种成分；②ECM比例失常；③ECM分子结构改变，即病理性ECM形成；④ECM在肝内再分布。结果，使ECM沉积在Disse间隙，形成不完全的基底膜（即肝窦毛细血管化），它不仅在肝细胞周围形成了弥漫性滤过屏障，导致肝细胞功能不全，而且还可使肝窦狭窄，增加肝内血流阻力，形成门脉高压。肝纤维化的过程是由于ECM合成和降解比例失常所致。一般认为，以生成增多为主，降解减少为次。该过程由肝细胞损害启动，炎性反应使之持续存在，二者通过多种细胞因子介导的细胞间相互作用激活窦周星状细胞(HSC)。活化的HSC是病变肝脏生成ECM的主要细胞，并使Kupffer细胞功能受抑，合成与分泌胶原酶减少，促使丁肝纤维和肝硬化的形成。

（一）细胞因子与肝纤维化

在肝纤维化形成的病理过程中，各种细胞因子起着至关重要作用，调节着ECM的合成与降解，其中对肝纤维化影响最大的是转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子(TNF)。这些因子既由肝炎病毒激活单核巨噬细胞系统(包括Kupffer)和淋巴细胞所释放，也由肝细胞损害刺激内皮细胞、Kupffer细胞、血小板、肝细胞和肌成纤维细胞而分泌。它们既参与病毒的清除和肝细胞损害，同时也激活HSC、纤维母细胞和肝细胞，使之合成、分泌ECM，抑制Kupffer细胞合成分泌胶原酶，对抗肝细胞生长因子(HGF)，阻止、延缓肝细胞再生，参与肝硬化的形成。TGF-β1是启动和调节肝脏胶原代谢的主要因子，研究表明肝纤维化时，TGF-β1水平明显升高，并伴随胶原(包括PⅢP)、非胶原糖蛋白和蛋白多糖增加，这与ECM沉积在Disse间隙，形成肝窦毛细血管化有关。

（二）HSC与肝纤维化

HSC位于Disse间隙和终末肝小静脉的血管周围间隙，主要功能是贮存脂肪和维生素A。研究表明，正常时，HSC分裂活性低下，当Kupffer细胞等多种非实质细胞分泌的TGF-β等细胞因子激活HSC时，活化的HSC合成、分泌大量病理性ECM（包括胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖）及一系列组织抑制物(TIMP)，TIMP抑制ECM降解，结果启动了肝纤维化过程。可见HSC的活化，是启动肝纤维化过程的关键环节。正因为如此，许多学者致力于研究HSC的影响因素，以找出治疗肝纤维化的有效方法。现有研究已提示：FK506和环孢霉素(CsA)、Simvasta均能抑制HSC增殖，维生素E能抑制人贮脂细胞前胶原表达；多聚不饱和卵磷脂可阻止HSC向肌成纤维样细胞的转变而起到抗纤维化作用。上述研究无疑会为肝纤维化的防治带来新的希望。

（三）Kupffer细胞与肝纤维化

Kupffer细胞与肝纤维化过程关系极为密切。在肝纤维化启动阶段，Kupffer细胞受到刺激后，释放大量细胞因子，如TGFα、TGFβ、TNFα、血小板衍生的生长因子(PDGF)、IL-1等，这些均可激活HSC，同时这些毒性细胞因子与氧自由基(OFR)和蛋白酶又可直接造成肝细胞损害，后者进而激活HSC，启动肝纤维化。但是，Kupffer细胞可能又是肝内唯一既不分泌ECM，又合成分泌胶原酶的细胞。但在肝硬化形成之后，其数量却显著减少，而且Kupffer细胞释放的胶原酶还受到HSC分泌的TIMP-1的抑制，TGFβ1对ECM的降解也有很强的抑制作用。结果，肝脏胶原总是合成大于降解，促使肝纤维化向不可逆方向发展，最终形成肝硬化。

总之，各种病因引起肝细胞持续炎症、坏死，激活星状细胞、单核巨噬细胞系统产生血小板衍生生长因子、转化生长因子等各种细胞因子，促使肝细胞再生，以及星状细胞增殖并转化为肌成纤维细胞样细胞而分泌细胞外基质，通过一系列调控机制，使胶原过度沉积，门脉区以间质性基质分布为主，肝窦周围分布基底膜基质，形成弥漫性肝纤维化，形成肝细胞再生结节，发展为肝硬化。