​警惕！狼疮患者用了这个药后，患癌了

肾损害是系统性红斑狼疮（SLE）常见的并发症，狼疮性肾炎可能需要免疫抑制剂诱导缓解。静脉注射环磷酰胺一直是治疗狼疮性肾炎（尤其是Ⅲ型或Ⅳ型）活动期的主要治疗药物。不妨先来看看以下Wong KW发表在BMJ Case Rep杂志中的一则案例[1]。

病例故事

这是3年前因痫性发作入院的一位52岁女性，当时的实验室检查提示血清白蛋白31 g/L，血肌酐89 μmol/L，尿蛋白2.23 g/d，ANA和抗dsDNA抗体阳性，伴低补体血症。后续患者被诊断为SLE。

1月后患者因基底节梗死再次入院。左肾下极肾穿刺活检提示狼疮性肾炎（国际肾脏病学/肾脏病理学学会分型Ⅲ型和Ⅳ型）。活动性指数为8/24，慢性指数0/12。

随后患者接受静脉注射环磷酰胺（每月1次，每次1g）的诱导治疗方案，共治疗6次（累积剂量6 g）后患者的病情达到临床缓解：复查血肌酐99 μmol/L，血清白蛋白45 g/L，蛋白尿0.21 g/d。

维持治疗方案为口服霉酚酸酯（MMF）750 mg/次，每日2次。其他治疗药物包括小剂量泼尼松（5 mg/次，每日1次）、羟氯喹（200 mg/次，每日1次）、培哚普利（8 mg/次，每日1次）、非洛地平（10 mg/次，每日1次）、阿司匹林（75 mg/次，每日1次）、雷尼替丁（150 mg/次，每日1次）、氯化钾片（600 mg/次，每日1次）、碳酸钙（500 mg/次，每日2次）。

在定期随访的过程中，患者恢复良好，血沉、肾功能和血清白蛋白均正常。然而，尽管蛋白尿消失，患者仍有持续性镜下血尿。

患者的超声检查显示左肾有一外生性肿物。腹部CT检查进一步显示左肾肿物位于中上极，大小为5.6 cm×5.0 cm×6.4 cm，肾皮质期、实质期和排泄期均显示肿物呈均质强化伴中心低密度区，周围明显增强，考虑为左肾恶性肿瘤，伴主动脉旁淋巴结转移。

医生停用霉酚酸酯，并将患者转诊至泌尿科。腹腔镜肾切除术后的组织病理学证实为左肾细胞癌。肾切除术后6个月，患者病情稳定，无狼疮活动表现（尿蛋白阴性、血沉正常）。医生对原肾活检切片进行复检，无证据支持肾细胞癌。

狼疮性肾炎与持续性镜下血尿

蛋白尿和镜下血尿是狼疮性肾炎患者的常见表现。对于Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎的患者，诱导治疗达到病情缓解时，大多数患者很少有蛋白尿。

然而，在狼疮性肾炎的患者中，即使达到完全临床缓解后（无蛋白尿或微量蛋白尿、肾功能正常、血沉和补体水平正常），持续性镜下血尿仍是很常见的表现。诱导治疗后低活动度的狼疮性肾炎可能是持续性镜下血尿的合理解释，但血尿并不总是反映狼疮性肾炎活动期的标志[2]。

然而，值得重视的是，临床上进行持续性镜下血尿的鉴别诊断时，应考虑到除狼疮性肾炎或SLE导致的慢性肾损害以外的其他可能性。例如在上述案例中，狼疮性肾炎的背后还隐藏着肾细胞癌。

与普通人群相比，SLE患者的患癌风险可能略有增加，主要是血液系统恶性肿瘤（尤其是非霍奇金淋巴瘤）。但两者的潜在关联仍未完全确定，而致癌的罪魁祸首可能是药物。迄今为止，尚无狼疮性肾炎相关肾细胞癌的报道。

环磷酰胺与恶性肿瘤

环磷酰胺与实体瘤和血液系统恶性肿瘤的发生有关。在一项纳入难治性类风湿性关节炎的队列研究中，环磷酰胺治疗组的恶性肿瘤发生率明显高于对照组，前者的患癌风险增加50%，其中以膀胱癌和皮肤癌为主。癌症（尤其是膀胱癌）患者中，环磷酰胺的累积剂量较高，由此提示环磷酰胺的致癌风险可能具有剂量依赖性。这种致癌风险（尤其是膀胱癌风险）在停药17年后仍然存在[3]。

与环磷酰胺有关的肾细胞癌主要见于移植受者。使用环磷酰胺后出现肾细胞癌的患者也可能合并韦格纳肉芽肿。Deger SM等学者曾报道一例在韦格纳肉芽肿发病8年后出现肾细胞癌的案例[4]。

在上述案例中，肾细胞癌的发生是在停用环磷酰胺后12个月内。该病例的另一种可能性是，患者在狼疮性肾炎活动期时已经存在肾细胞癌，但后者未被超声发现，后续的环磷酰胺治疗可能加速癌症的生长。

霉酚酸酯与恶性肿瘤

霉酚酸酯已被广泛用于移植后的患者。在一项纳入6751例初次肾移植后患者（接受霉酚酸酯治疗）的前瞻性队列研究中，随访3年期间，并未发现霉酚酸酯与肾移植后淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险增加相关[5]。不仅如此，霉酚酸酯还可能降低移植后恶性肿瘤的发生风险[5-6]。

综上所述，对于达到临床缓解的狼疮性肾炎患者，尽管持续性镜下血尿通常是一种良性过程，仍应警惕恶性肿瘤的可能。作为一种被广泛用于治疗活动期狼疮性肾炎的药物，环磷酰胺在长期使用后达到较高累积剂量时，亦应警惕恶性肿瘤的发生。

参考资料：

[1]Wong KW.Renal cell carcinoma with proliferative lupus nephritis.BMJ Case Rep.2015 Jan 16;2015：bcr2014208060.doi：10.1136/bcr-2014-208060.PMID：25596289;PMCID：PMC4307063.

[2]Mittal BV，Pendse S，Rennke HG，et al.Hematuria in a patient with class IV lupus nephritis.Kidney Int 2006;70：1182–6.

[3]Radis CD，Kahl LE，Baker GL，Wasko MC，Cash JM，Gallatin A，Stolzer BL，Agarwal AK，Medsger TA Jr，Kwoh CK.Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis.A 20-year followup study.Arthritis Rheum.1995 Aug;38(8)：1120-7.doi：10.1002/art.1780380815.PMID：7639809.

[4]Deger SM，Mutluay R，Ebinc FA，Arinsoy T，Sindel S.Renal cell carcinoma associated immunosuppressive therapy：a case report with Wegener's granulomatosis.Rheumatol Int.2009 Nov;30(1)：119-21.doi：10.1007/s00296-009-0911-x.PMID：19352681.

[5]Robson R，Cecka JM，Opelz G，Budde M，Sacks S.Prospective registry-based observational cohort study of the long-term risk of malignancies in renal transplant patients treated with mycophenolate mofetil.Am J Transplant.2005 Dec;5(12)：2954-60.doi：10.1111/j.1600-6143.2005.01125.x.PMID：16303010.

[6]O'Neill JO，Edwards LB，Taylor DO.Mycophenolate mofetil and risk of developing malignancy after orthotopic heart transplantation：analysis of the transplant registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation.J Heart Lung Transplant.2006 Oct;25(10)：1186-91.doi：10.1016/j.healun.2006.06.010.Epub 2006 Sep 18.PMID：17045930.