IJC：超60万女性数据，揭示成人体重变化与绝经前乳腺癌风险的关系

肥胖对乳腺癌发生风险的影响因年龄而异，绝经后肥胖与乳腺癌发生风险呈正相关，但成年早期的体型与绝经前乳腺癌风险则呈显著负相关。目前还不清楚随后的体重变化会否影响其发病风险。本研究收集17项前瞻性研究，覆盖了60多万名绝经前女性，并考虑初始体重分层、体重变化时间、其他乳腺癌危险因素及乳腺亚型等情况，以厘清体重变化与绝经前乳腺癌风险之间的关系。

该分析包括628463名女性，她们招募时的中位年龄为39.4岁(四分位数范围33.8-44.0)，随访中位年龄为10.1年(四分位数范围5.9-15.5)，在此期间诊断出10，886例乳腺癌(8，509例浸润性乳腺癌)。6994例(72.5%的浸润性乳腺癌和43.5%的原位乳腺癌)患者的ER状态已知;在3425例(37.2%浸润性乳腺癌，13.9%原位乳腺癌)乳腺癌患者中，ER、PR和her2状态均已知。

其中大多数女性是白人(85.7%)，来自北美(56.6%)或欧洲(41.1%)。体重减轻组的女性在发病时平均比体重增加组的女性体重更重。大多数女性在招募时已生育(80.7%)，12.4%有乳腺癌家族史。每个变量的年龄特异性体重变化变量可用于5-14个队列，代表中位时间间隔6.1-28.2年的体重变化和乳腺癌中位随访4.2 - 17.2年。在随访期间，大多数(80.3-90.4%)女性体重增加。

上图显示了与体重变化相关的HRs，未调整(左)和调整后(右)的起始体重，与风险呈反向u型相关，18-24岁后体重减轻和体重增加的女性的HRs低于体重保持不变的女性(5.0 kg以内)。

18-24岁后体重减轻≥5公斤的女性与体重保持不变的女性相比，患乳腺癌的风险显著降低。然而，在对初始体重进行调整后，体重减轻的女性平均比体重增加的女性更大，体重减轻的逆HRs值减弱，不再与风险相关。18-24岁至35-44岁或18-24岁至45-54岁期间体重增加与乳腺癌风险较低有关。在这些时间段内，每增加5公斤体重的风险呈线性反向趋势，在统计学上仍然显著(18-24岁至35-44岁的hr： 0.97，95% CI： 0.96 - 0.98; 18-24岁至45-54岁的hr： 0.96， 95% CI： 0.95-0.98)。

在这些模型中，初始体重与风险之间的关联仍具统计学意义。较大年龄（即从25 - 34岁或35-44岁之间)体重变化的风险模式，体重减轻与体重的线性趋势之间没有关联，在调整初始体重后，体重增加并未与乳腺癌发生风险相关。

在乳腺癌侵袭性方面，体重增加与患乳腺癌风险发生的负相关性往往在原位癌比在浸润性癌更为明显，但只在18 - 24和25 - 34岁之间(p-interaction = 0.007)。当重复分析有钼靶筛查史的受试者中时，也观察到原位乳腺癌比浸润性乳腺癌更强的相关性。年轻时体重增加的相关性，ER阳性比ER阴性更强，ER+/PR+比ER−和PR−乳腺癌更强。

在乳腺癌亚型分析中，18-24岁以上体重增加与Luminal A样 (ER+ PR+ HER2 -)乳腺癌和体重增加呈负相关，在18-24岁至35-44岁和45-54岁之间则与LuminalB样(其他ER+/PR+)乳腺癌风险呈负相关(支持信息图S4)。对于一些年龄组，有证据表明与非Luminal(ER - PR -)乳腺癌风险呈正相关，而与三阴性乳腺癌风险无关联。

我们观察到，成年早期体重减轻≥5 kg和体重增加≥10-15 kg与绝经前乳腺癌风险呈负相关，但与初始体重有关。在控制了早期成年体重后，只有体重增加与风险有关。在这些模型中，起始体重和体重增加都与风险有关。体重增加的影响取决于初始体重，这一证据尚不一致，也没有证据表明这种关联因其他乳腺癌风险因素而不同。我们注意到了18-24岁到35-44岁之间的体重变化，这个年龄段是大多数生育妇女怀孕的时期，但没有发现统计证据表明体重变化与已生育和未生育妇女的风险不同。35岁以后的体重变化则与患病风险无关。

本项结果可能有助于理解乳腺癌的病因，并有助于风险分层。我们有必要了解这一发现背后的机制，这可能为乳腺癌的预防提供方向。