Nature：人类卵巢衰老是由哪些遗传因素决定的？

在过去的150年里，发达国家的预期寿命从45岁增加到85岁，但生殖衰老（ANM）的时间却保持相对稳定（50-52岁）。已有的研究显示，卵细胞的遗传完整性随着年龄的增长而降低，自然生育能力在绝经前10年左右停止。越来越多的妇女选择推迟生育到高龄，这导致了辅助受孕技术的使用增加。保存卵细胞和卵巢组织可以延长生育能力，但它是有创的，而且每解冻一个成熟的卵细胞只有大约6.5%的怀孕机会，这种机会随着年龄的增长而减少。

ANM是由不可再生的卵巢储备决定的，它在胎儿发育过程中建立，并不断消耗，直到生殖衰老。DNA损伤反应（DDR）是调节生殖衰老的主要生物途径，全基因组关联研究（GWAS）、导致卵巢早衰（POI）的罕见单基因疾病和动物模型都强调了这点。更好地了解分子过程如何以及何时影响卵巢储备的建立和衰退，将为未来治疗不孕症和保存生育能力的策略提供信息。

最近，研究人员利用自然绝经年龄（ANM）的正常变异对大约20万名欧洲血统的妇女进行评估，确定了290个卵巢老化的遗传决定因素。这些常见的等位基因与ANM的临床极值有关；处于遗传易感性前1%的妇女，其卵巢早衰的风险与携带单基因FMR1突变的妇女相当。

该研究确定的基因座涉及广泛的DNA损伤反应（DDR）过程，包括关键DDR相关基因的功能缺失变异。与实验模型的结合研究表明，这些DDR过程在整个生命过程中发挥作用，形成了卵巢储备及其耗竭率。

此外，研究人员证明了对DDR途径的遗传学实验操作可以增加小鼠的生育能力并延长生殖期。使用确定的遗传变体进行的因果推理分析表明，延长妇女的生殖期可以改善骨骼健康，降低2型糖尿病的风险，但会增加激素敏感型癌症的风险。

这些发现使人们深入了解支配卵巢老化的机制，它们何时起作用，以及如何通过治疗方法针对它们来延长生育能力和预防疾病。

原始出处：

Katherine S. Ruth et al. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature (2021).