杨爱军教授：复发性流产（RSA）的诊治

　　随着现代生活节奏的加快以及环境的恶化，近年来RSA的发生率也在不断上升，广大妇产科医师迫切需求一份具有临床指导意义的指南。2016年1月，中华医学会妇产科学分会产科学组制定了复发性流产诊治的专家共识，旨在为RSA的临床诊治提供参考。济宁医学院附属医院的杨爱军教授针对共识中主要观点，结合自身临床工作经验，围绕RSA的定义、流行病学、病因、治疗以及几个相关的热点问题展开解读，以期为广大妇产科同道在临床工作中遇到的常见问题提供参考。

　　一、RSA定义和流行病学

　　定义：国际上对复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的定义一直存在争议：美国生殖协会定义为≥2次的妊娠丢失；英国皇家妇产科医师协会(RCOG)的标准是与同一性伴侣≥3次的24周之前的妊娠丢失；而我国将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产。

　　大多数专家认为当连续发生2次流产时即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与连续发生3次者相近，但应注意避免过度检查和治疗。流产类型的认定必须经过超声学或组织学证实，生化妊娠和输卵管妊娠流产不列入计算。但是，2017年11月ESHRE指出≥2次的妊娠丢失中应该包含血/尿HCG阳性的生化妊娠。

　　流行病学：临床上自然流产的发生率为15-25%，其中80%以上是妊娠12周前的早期流产。而发生2次或2次以上流产患者约为育龄期妇女的5%，3次或3次以上者约占1%。再次妊娠流产的风险随流产次数的增加而增加。所以，连续发生2次流产时即应该进行检查。

　　二、RSA的病因

　　RSA的病因主要包括遗传因素、解剖因素、免疫因素、血栓前状态、内分泌因素、感染性因素、其他因素等以及不明原因的RSA。妊娠不同时期的RSA，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致；妊娠12周至28周之间的晚期流产，根据胚胎发育等情况，主要考虑的病因也不一样。RSA往往是一种或多种原因而导致，针对不同病因，其治疗方式的选择也就不同。因此，RSA的治疗依赖于对病因的诊断。

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　　(一)遗传因素

　　1、夫妇染色体异常及多态性：有2%～5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、倒位、缺失或嵌合体等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。虽然RSA患者染色体多态性的频率高干正常人群，但其意义尚不明确，所以一般不在产前诊断的范畴。

　　2、胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。而且流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低。

　　★专家推荐：如条件允许，建议对其流产物行染色体核型分析；建议对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析。

　　（二）解剖因素

　　1、先天性子宫畸形是RSA中最常见的解剖异常，其中最常见的是纵隔子宫和单角子宫。

　　2、子宫肌瘤：可能与肌瘤导致宫腔占位和局部血液供应不足有关，但是并不是所有的肌瘤都会导致RSA。当肌瘤较大或粘膜下肌瘤引起宫腔变形或影响内膜及血运时，往往需要手术。

　　3、宫腔粘连：宫腔容积缩小，子宫内膜纤维化、胎盘功能不全等，可为早期流产。

　　4、宫颈机能不全：晚期自然流产的重要原因。

　　此外，解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产。

　　★专家推荐：所有早期RSA及有1次或1次以上晚期自然流产者进行盆腔超声检查；怀疑存在子宫解剖结构异常者需行三维超声、宫腔镜或腹腔镜检查。

　　(三)免疫因素

　　免疫因素导致的RAS大多发生在中晚期，很少发生在早期，主要包括自身免疫型和同种免疫型两种，一旦确诊需要联系风湿免疫科进行治疗后再受孕。

　　1、自身免疫型

　　（1）抗磷脂综合征(APS)：APS是RSA重要但可治疗的病因之一，明确的诊断是治疗这一类型RAS的关键。典型APS的诊断必须至少有 1 项临床标准包括：3 次或 3 次以上小于妊娠10周的RSA；1次或1次以上大于妊娠10周的流产；1次或1次以上妊娠34周前的胎盘功能不全性疾病；以及至少1项实验室指标包括：连续2次及以上间隔12周或以上LA阳性，或者ACA或抗β2GP1抗体滴度>第99百分位数。

　　APS的诊断可参考2006年悉尼国际APS会议修订的标准。非典型产科APS的诊断标准：①抗磷脂抗体阳性，但临床表现不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流产；3次或3次以上非连续不明原因的流产）；②有典型APS临床表现，但抗磷脂抗体间歇阳性者；③实验室指标不满足中高滴度阳性（>第99 百分位数），仅是低滴度阳性（第 95~99 百分位数）。

　　（2）结缔组织病：SLE、未分化结缔组织病、抗核抗阳性等。

　　（3）抗甲状腺抗体：与RSA关系密切。

　　（4）抗精子抗体，抗卵巢抗体，抗子宫内膜抗体等，不建议常规筛查。

　　2、同种免疫型

　　（1）固有免疫紊乱：包括自然杀伤(NK)细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。

　　（2）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏，T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞(Th1/Th2)细胞因子异常等。

　　遗憾的是，目前仍缺乏统一的诊断方法和标准，外周血免疫指标结果不能完全反映母胎界面的免疫状态，同种免疫因素与RSA的相关性有待进一步的研究。

　　★专家推荐：

　　（1）所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗体；

　　（2）对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、SSA、SSB抗体等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病；

　　（3）自身抗体筛查：可查TPOAb和TGAb，不建议常规筛查抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体；

　　（4）排除上述各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因RSA，有条件者可行封闭抗体检查及外周血中NK细胞的数量和(或)活性检查。

　　(四)血栓前状态

　　1、先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突变、蛋白S、蛋自C缺乏等。但V因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突变在汉族人群中罕见。

　　2、获得性血栓前状态主要包括APS、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。

　　★专家推荐：目前，常用于检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查(凝血四项、D-二聚体)、相关自身抗体(ACA、β2GP1、LA)及同型半胱氨酸(Hcy)；有条件还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等检测。

　　（五）内分泌因素

　　1、孕妇原有的内分泌疾病如糖尿病、甲状腺疾病等未得到有效的控制可能会导致RSA的发生。

　　2、多囊卵巢综合征（PCOS）患者有较高的自然流产率，RSA的发生率也较普通人群高。研究认为，PCOS患者的高胰岛素血症、胰岛素抵抗及高雄激素血症可能是导致RSA的病因。

　　3、黄体功能不全也会导致RSA的发生，需要孕激素水平检测、子宫内膜组织活检以及判断患者黄体期是否缩短来确诊。同时也要注意高催乳素血症以及ART周期也会引起黄体功能不全。

　　患者原有的内分泌疾病需要相对应的治疗，而PCOS及黄体功能不全则需要孕激素治疗来防止RSA的发生。

　　★专家推荐：常用的检查项目有生殖激素水平，包括月经第3天检测催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天检测孕激素水平。此外，还应检测甲状腺功能及空腹血糖，必要时行糖耐量试验。

　　(六)感染因素

　　任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，极少有病原体造成母体持续感染而导致RSA的发生。细菌性阴道病在产科比较常见，是晚期流产及早产的高危因素，但是与早期流产的关系不明确。

　　★专家推荐：对于既往有晚期RSA病史的孕妇，建议孕期检测生殖道感染的相关指标；不推荐对RSA患者常规进行TORCH筛查。

　　(七)其他因素

　　许多不良因素与RSA的发生有关，包括接触有害化学物质、放射线等；不良心理因素，如精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、滥用药物及吸毒等不良嗜好。妇产科医生在诊治的过程中应该对这些因素提起重视。

　　★专家推荐：不能忽视其他不良因素对妊娠的影响，在流产病因筛查时，应注意询问患者是否有上述其他不良因素暴露，指导患者在下次妊娠时尽量避免。

　　复发性流产患者推荐的诊断流程

　　三、RSA的治疗

　　(一)遗传因素导致RSA的治疗

　　染色体异常或反复胚胎染色体异常者，建议行PGD/PGS；对不能产生正常配子的染色体异常(如同源染色体罗氏易位、复杂/复合异常等)，建议供精/供卵助孕。

　　★专家推荐：因同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子，建议同源染色体罗氏易位携带者避孕，以免反复流产或分娩畸形儿，抑或接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，有可能分娩染色体核型正常及携带者的子代，妊娠后，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠。

　　(二)解剖因素导致RSA的治疗

　　对于宫颈机能不全的RSA患者，在孕前或孕中期行宫颈环扎术可以有效预防34周前的早产。对于先天性子宫发育异常，目前尚无手术治疗子宫畸形对改善妊娠结局的RCT研究；RCOG指南中认为，尚无充分证据支持子宫纵隔切除术可以有效预防RSA患者再次流产。宫腔粘连，子宫粘膜下肌瘤、体积较大的肌壁间肌瘤应选择手术。

　　★专家推荐：建议对于双角子宫或鞍状子宫的RSA患者，可行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔；单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强孕期监护，及时发现并发症并予以处理。

　　(三)免疫因素导致RSA的治疗

　　1、原发性APS的RSA患者应给予抗凝治疗(阿司匹林和低分子肝素)，且不建议给予激素或免疫抑制剂治疗，尽量不使用含有雌激素的口服避孕药。

　　此外，孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高，抗凝治疗应持续至产后6~12周，既往有血栓者产后可改用华法林。

　　2、非典型产科APS用低分子肝素治疗具有良好的妊娠结局。应该给予个体化治疗，过程中严密监测胚胎发育情况，定期复查抗磷脂抗体情况，胚胎发育良好且抗磷脂抗体连续3次阴性时方可考虑停药。

　　3、自身免疫性疾病的患者需要在风湿免疫科医生指导下，病情控制后受孕，孕期密切监测病情活动及胎儿发育情况，合理用药，适时终止妊娠。

　　4、对甲状腺自身抗体阳性的RSA患者可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。

　　5、同种免疫功能紊乱：目前对淋巴细胞免疫治疗(LIT)或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议。有临床实践证明，对于已经排除各种明确致病因素，考虑存在同种免疫功能素乱的不明原因RSA患者，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者可以应用上述治疗方案。

　　6、羟氯喹、强的松、hCG、环孢素A、抗肿瘤坏死因子、G-CSF等的使用目前存在争议。

　　(四)血栓前状态导致RSA的治疗

　　尽管一些研究表明，使用低分子肝素防治RSA后活产率有上升趋势，但是尚无足够的证据表明有血栓前状态的早期RSA妇女常规应用低分子肝素可以改善其妊娠结局。

　　★专家推荐：

　　治疗血栓前状态药物应用：

　　1、低分子肝素单独或联合阿司匹林用药(50~75mg/d)；

　　2、低分子肝素一般是5000U皮下注射，每天1～2次；

　　3、可从血β-hCG诊断妊娠即开始用药，如监测胎儿发育良好，血检前状态相关的异常指标恢复正常即可停药。停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24h停止使用。对于同时患有糖尿病、有血栓形成倾向的等其他疾病的患者，可以预防性应用低分子肝素；4、妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性，但有时也可引起孕妇的不良反应，例如过敏反应、出血、血小板计数减少及骨质疏松等，因此，在使用低分子肝素的过程中，应对药物不良反应进行监测。胎儿使用阿司匹林的安全性目前尚处于研究之中，建议小剂量阿司匹林于孕前使用，推荐剂量为50~75 mg/d，在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标；

　　5、对于获得性高同型半胱氨酸血症患者，需应用治疗剂量叶酸、维生素B12进行补充。

　　（五）内分泌因素导致RSA的治疗

　　1、甲状腺疾病、糖尿病：最好内科医师治疗控制后受孕。

　　2、PCOS：孕前积极控制体重，改善胰岛素抵抗状态后受孕，此对于年轻的PCOS患者有较为显著的效果。

　　3、黄体不足者予以孕激素补充治疗，但注意避免药物滥用，可参考《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》。

　　(六)感染因素导致RSA的治疗

　　生殖道感染与晚期RSA及早产关系密切，因此，对有生殖道感染病史的患者，应在孕前对生殖道分泌物进行常规细菌性阴道病、支原体、衣原体等的筛查。

　　★专家推荐：建议存在生殖道感染的RSA患者应在孕前根据病原体的类型给予针对性治疗，感染控制后方可受孕，尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。

　　(七)其他因素导致RSA的治疗

　　在同患者沟通过程中应告诫患者避免接触有害有毒环境，如射线、有害物质等；改善不良生活习惯，如吸烟、酗酒、过量咖啡等；保持正常体重；疏导不良情绪，如避免过度精神紧张、抑郁及悲伤等。

　　(八)不明原因导致RSA的治疗

　　如果不能做到对因治疗，则治疗的针对性不强，达不到预期的效果。而且目前各种治疗措施争议大，循证医学证据不足，不仅治疗的安全性有待证实，还易产生过度治疗和药物滥用的情况。这就对医生的临床经验有较高的要求。

　　（九）妊娠后监测及管理导致RSA的治疗

　　一旦妊娠要进行严密的监测和适当的处理。激素水平的监测推荐每周 1～2 次血β-hCG检查，而不推荐孕激素。超声检测建议于孕6～7周时首次行B超检查，如见异常应每隔1~2周定期复查直至胚胎发育情况稳定，可见胎心搏动。RSA患者的胎儿出生缺陷发生率高，应做好遗传咨询。

　　四、RSA热点问题

　　1、孕激素在RSA中的使用

　　在中国，孕激素仍是首选和必用“保胎”药物，但存在过度使用的现象。《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》中推荐使用孕激素，用药方式包括口服、肌注、阴道用药。然而，孕激素是否能真正降低RSA患者流产率、提高活产率，仍充满争议。

　　2、免疫治疗在RSA中的使用

　　不推荐免疫治疗作为RSA的常规治疗方法，仅在高度怀疑免疫紊乱时，可考虑免疫治疗。但是免疫治疗是否有效，还与患者的选择、用药方案、用药时机以及实验室处理等细节相关，同时需要高质量的RCT来证明。此外，亟需对“同种免疫紊乱”的诊断进行规范，以便指导临床治疗。

　　3、低分子肝素(LMWH)在RSA中的使用

　　LMWH用于防治自然流产的适应证主要是抗磷脂综合证(APS）、易栓症（PTS）、自身免疫性疾病（AID)等。对于不明原因的反复自然流产（URSA)，反复生化妊娠（RBP）和反复种植失败(RPF)患者使用LMWH能否改善妊娠结局缺乏依据，尚无足够的临床证据显示增加LMWH剂量能增加血β-hCG水平。对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长，有可能存在血管内皮损伤的RSA患者，可以适当应用LMWH，但疗效有待进一步临床验证，临床上应避免超适应证和超大剂量使用。相关内容可参考2018年的《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》。

　　总之，对于RSA患者的个体化诊治，仍然是一个需要不断探索、不断循证的过程。在参考指南或专家共识的基础上，仍然需要我们认真的思考如何避免思路的僵化以及避免筛查、药物的滥用，针对个体的具体问题进行精准、规范地诊治。