宫颈癌微创手术要凉了？新研究让这个技术扑朔迷离…

　　作者丨鲸鱼

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　一

　　微创：一切都那么美好

　　最新的统计数据显示，宫颈癌的发病率和造成的死亡人数在所有女性癌症中均排名第四，仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌。估计2018年会有56.9万名女性不幸患上宫颈癌，同时造31.1万名女性死亡[2]。女性接种人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和参与宫颈癌筛查是预防宫颈癌最有效的方法，但在发病之后的“亡羊补牢”同样重要。

　　宫颈癌的治疗包括手术、放疗、化疗、激素治疗等，但其中最重要的还是手术，对长期生存影响最大。在不同的国家/地区，宫颈癌的五年生存率差异很大，在韩国可达77.3%，全球的水平在50%-70%不等，而在中国则为67.6%，其中的奥秘主要就在治疗上。

　　最早的宫颈癌根治术当然不能免俗地是要“开膛破肚”的，但随着腹腔镜（laparoscopy）/机器人辅助（robot-assisted）微创手术（minimally invasive surgery）技术的出现，这一技术也被运用到了早期宫颈癌的治疗上。

　　1992年，出现了第一例使用腹腔镜根治性子宫切除术（laparoscopic radical hysterectomy）加主动脉旁和盆腔淋巴结清扫术（paraaortic and pelvic lymphadenectomy）治疗IA2期宫颈癌的报道。

　　在目前的NCCN 2019v2/ESMO 2017以及中国第四版的指南中，对于IIB期以前的宫颈癌均认为可采用手术治疗，其中IA2期、IB期（NCCN指南为IB1及选择性IB2）和IIA期的宫颈癌应采用根治性子宫切除术，其中开放式或微创（腹腔镜/机器人）手术均可接受，而ESMO指南认为微创的手段能够在取得类似肿瘤安全性的同时有较低的手术死亡率——简直是梦中的术式！

　　然而，最近这一看法受到了NEJM两项研究的挑战……

　　二

　　震惊：复发率居然更高（两个研究结果）

　　不过，这两项研究的初衷其实并非想要“找茬”，而是在看到微创手术在手术效果相似、住院时间更短、输血量更少、手术死亡率更低以及患者康复更快等种种好处之后，发现似乎没有研究两种术后长期生存、肿瘤复发的数据，本想要“锦上添花”，但万万没想到居然会得出这么“可怕”的结果……

　　1/前瞻性研究

　　在第一项来自MD安德森癌症中心（M.D. Anderson Cancer Center）的III期前瞻性对照研究中，共纳入了来自33个中心的631名IA1期伴淋巴血管受累、IA2期或IB1期的宫颈癌患者，91.9%为IB1期，包括鳞癌、腺癌或腺鳞癌三种组织学类型，平均年龄为46岁。在这些患者中，有312人接受了开放手术，319人接受了微创手术，在微创手术中84.4%为腹腔镜手术、15.6%为机器人辅助手术。

　　结果发现，对于最主要的研究终点4.5年时的无病生存（disease-free survival， DFS），微创手术为86.0%，开放手术为96.5%，相差-10.6%（95%CI -16.4%～-4.7%）。其3年无病生存率也明显更低（91.2％ vs 97.1％），疾病复发或死于宫颈癌的风险可达开放手术的3.74倍（95％CI 1.63-8.58; p=0.002）。

　　微创手术和开放手术相比，在调整年龄、BMI、肿瘤分期，血管、淋巴结侵犯后，两者存在总生存期之间的差异（93.8％ vs 99.0％），微创手术带来的相对风险为6.00倍（95％CI 1.77-20.30; p < 0.001）。微创手术在总生存期、无病生存（HR 6.56， 95%CI 1.48-29.00）、局部复发率（HR 4.26， 95%CI 1.44-12.60）上的表现也更差。

　　由于最主要的研究终点的组间差值超过了预设的95%置信区间下限-7.2%。因此，研究人员认为微创手术的治疗效果不如开放手术。这项研究的主要作者之一、来自MD安德森癌症中心的Pedro T. Ramirez教授称这一结果是“出乎意料、惊人的”，他们甚至不得不为此提前终止了这一试验。

　　Ramirez指出：

　　两组患者的危险因素匹配度很高，手术切缘和术者水平也是相同的，因此两者的唯一区别可能就是手术的入路。微创手术组复发的可能性居然是开放手术的4倍，而较高的死亡率正是由宫颈癌复发引起的，这一结果令大家都很担忧。

　　2/回顾性研究

　　同期发表在NEJM上的回顾性研究得出了类似的结果，这项研究由包括麻省总医院（Massachusetts General Hospital）、布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）、MD安德森癌症中心等机构共同参与。研究回顾了在2010-13年期间国家癌症数据库中接受根治性子宫切除术IA2期或IB1期宫颈癌患者以及2000-10年期间SEER数据库（Surveillance， Epidemi- ology， and End Results， SEER）中接受这一手术患者的数据。

　　在纳入研究的2461名女性中，有1225名（49.8%）接受了微创手术。白人、拥有个人医疗保险、社会经济地位较高、肿瘤分期较低的人群更多选择微创手术，同时也更可能在研究后期接受再次诊断。不过，分析的结果发现，接受微创手术的女性的4年死亡率为9.1%，而开放手术仅为5.3%，相对风险为1.65倍（95%CI 1.22-2.22; p =0.002）。

　　亚组分析的结果发现，对于采用微创手术的女性而言，采用腹腔镜手术并没有增加相关的死亡风险，但看上去更高大上的机器人辅助手术却会增加风险；同时风险升高的情况也仅在肿瘤 ≥ 2cm时出现。不过，不论是鳞癌，还是腺癌，均逃不开死亡风险的增加。

　　在采用微创手术之前（2000-2006年），接受传统开放根治性子宫切除术的宫颈癌女性的4年生存率变化稳定保持在0.3％左右（95％CI -0.1～0.6%）；而在开展微创手术后，2006-2010年接受根治性子宫切除术的宫颈癌患者的4年生存率却下降了0.8％（95％CI 0.3-1.4; p for trend = 0.01）。

　　无独有偶，这一研究的主要作者、来自麻省总医院的Alexander Melamed同样表示他的研究结果“令人震惊”！他表示：

　　我们使用了相同的方法研究了微创手术对于卵巢癌的影响，却发现与其死亡率无关，这说明宫颈癌一定有什么特别的地方。然而，这项研究并不能解释为什么。

　　三

　　选择：需评估个体情况

　　在发表两项研究结果的同时，NEJM还附上了一篇来自约翰·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins School of Medicine）的评论，评论中提出了一个重要的问题：“宫颈癌的微创手术难道要凉了？”

　　作者Amanda N. Fader认为：

　　虽然这种手术方式受到了很大的打击，但仍有一些亚组的患者可能从中获益，比如在两项研究中肿瘤 < 2cm的女性接受微创手术的效果均不比开放手术差。不过，在进一步研究之前，医生应该更加谨小慎微，仔细评估每个患者在不同术式下的风险和获益。

　　回顾性研究的作者、来自哥伦比亚大学（Columbia University）的妇产科学副教授Jason D. Wright同样觉得自己的研究结果非常出乎意料，但研究却无法解释这一现象。他猜测这一现象可能与微创手术不经意间可能传播肿瘤细胞或医生微创手术经验相对不足有关。

　　不过，他建议：

　　医生应该和患者讨论可用的手术方案，尽管可能会带来较高的死亡风险，但一些很早期的患者可能愿意承担这些风险。已经接受微创手术的患者需要定期检查，并在出现疼痛、阴道流血等状况时去看医生，但不一定需要额外的检查。

　　果然怎么开刀还是要因人而异么……不过，与其纠结得了宫颈癌该怎么办，不要得癌不是更好吗？！