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杨佳欣教授谈:PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用

2018-11-09 00:56:05中国妇产科在线A+

  卵巢癌是女性生殖器官常见的三大恶性肿瘤之一,发病率仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌而位居第3位。全球每年新诊断卵巢癌患者约24万例,死亡15万例。卵巢癌一直是一个医疗难题,不仅发病率高、死亡率高,70%的患者在初次就诊时已是晚期,治疗后复发率也相对较高。多年来,恶性肿瘤的诊治手段虽经过不断更新和发展,但卵巢癌的早期筛查和治疗效果仍没有明显改善,面对这诸多临床诊疗难点,PARP抑制剂(PARPi)作为卵巢癌治疗方面的一大突破,为卵巢癌患者带来了更多希望。

  那么PARP抑制剂(PARPi)的作用机制是怎样的呢?获批临床应用的药物种类又有哪些?中国妇产科在线就PARP抑制剂(PARPi)在卵巢癌治疗中的应用相关问题采访到北京协和医院杨佳欣教授,以期使大家对PARP抑制剂(PARPi)有更加深入的了解。


  尼拉帕利高选择性,

  适用患者人群范围大大增加

  杨教授表示,PARP抑制剂是一类针对BRCA等基因的靶向药物,约有10%的卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)与遗传基因的突变有关,目前的研究多集中于同源重组(HR)修复通路的基因突变,其中以BRCA1/2突变研究最为深入。目前,经FDA批准用于卵巢癌的治疗的三大PARP抑制剂包括奥拉帕尼(2014年批准,应用最早)、芦卡帕尼(2016年批准)、尼拉帕利(2017年批准,无需诊断,可单纯用于铂敏感复发的卵巢癌维持治疗的药物)。

  提到尼拉帕利在药代动力学方面的优势,杨教授指出,铂类与PARPi先后顺序存在相互协同治疗作用。这意味着卵巢癌患者近期对铂类治疗敏感(达到PR以上)的患者都可以尝试使用尼拉帕利,适用患者人群范围大大增加。此外,尼拉帕利的人体生物利用度高达73%,由于其代谢酶为羧酸酯酶,药物相互作用也相对较少,药物半衰期为36小时,在药效与服用上较为便捷。由于其高选择性,从药代动力学角度来看也无需进行伴随药物的调整。

  早期应用尼拉帕利治疗的卵巢癌患者的药物副反应可能稍大,与其高选择性、高效价相关,在治疗过程中适当调整剂量后,相比其他药物其副反应则相对较轻。依据NOVA研究结果,对于有BRCA突变和无BRCA突变的人群来说,均获益匪浅。铂敏感复发性卵巢癌患者使用尼拉帕利治疗可显著延长期无进展生存期,无论这些患者是否为BRCA胚系突变(gBRCA)或同源重组修复缺陷(HRD)。


  临床应用获批

  为卵巢癌患者带来更多希望

  基于药物先期临床试验:奥拉帕尼——SOLO-2试验、芦卡帕尼——arie3实验、尼拉帕利——NOVA试验,目前三大PARP抑制剂均应用于临床。


  PARP抑制剂利用细胞合成致死机制杀死肿瘤

  PARP抑制剂有其明确靶点,这也体现了现在常说的癌症“精准医疗”,其作用于卵巢癌的机制主要在于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP,PARP作为DNA损伤的一种分子感受器,具有识别、结合到DNA断裂位置的功能,进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用,参与DNA的修复过程。

  目前美国上市的PARP抑制剂有奥拉帕尼、芦卡帕尼和尼拉帕利。尼拉帕利是2017年通过FDA快速通道获批上市,NOVAⅢ期临床试验表明尼拉帕利可有效延长所有PSR患者的PFS。杨教授指出,作为PARP抑制剂,尼拉帕利通过抑制肿瘤细胞DNA单链损伤的修复和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞起到合成致死的作用,尤其对携带BRCA基因突变的DNA修复缺陷型肿瘤细胞,尼拉帕利敏感度高,可通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。


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