乳腺癌治疗新风向——“铜”

　　人体中有几十种酶需要利用或者结合铜以发挥作用——金属捐出或接受电子时能催化关键生物化学反应。而肿瘤，可能属于特别依赖于金属的类别。比如说铜元素能促进血管生成，而血管的生长是伴随着肿瘤的膨大。瑞士Friedrich Miescher Institute的Nancy Hynes在2014年的Science Signaling就报告了铜结合并激活酶Memo，使肿瘤细胞能够独立移动，从而转移。同在2014年，杜克大学研究组在Nature报道了突变的BRAF蛋白的信号转导需要铜，BRAF蛋白驱动一半的黑素瘤和许多其他癌症的信号。杜克大学最近还推出了I期临床试验，在黑色素瘤患者中试验BRAF抑制剂结合anticopper药的效果。哥本哈根大学Janine Erler发现了铜的另一个作用，含铜酶，称为赖氨酰氧化酶样2（lysyl oxidase-like 2）为癌细胞传播创建胶原蛋白支架。在在乳腺癌患者的临床试验中，使用铜螯合剂，该酶的水平下降。杜克大学药理学家Donita Brady说：“也许我们会发现一些特定类型癌症，它们更容易受到铜相关的通路的影响。”

　　2007年，有一位女士在面临着几乎是“死刑”的情况下，服用了一种药物试图寻找第二次机会。该名女子有IV期乳腺癌，并已经扩散到她的肝脏。化疗已经消除了她的原发肿瘤，外科医生也除去肝转移肿瘤，她处于一种称为“没有疾病的证据”（NED）的情况下。但是，肿瘤科医生无法消除微观下的远处转移，而且这位患者得的是“三阴性”乳腺癌，特别积极，容易反弹的一类乳腺癌。像她这样的患者通常在一年内会复发，死亡迅速。

　　因此，作为晚期乳腺癌患者2年临床试验的参与者，她开始服用一种药物，去除对肿瘤生长有关键作用的铜。这种药物， tetrathiomolybdate(TM)，在一系列癌症的临床试验中已经失败，但这次新的试验被延长了几次，而这位妇女经过8年，仍然没有癌症迹象。

　　完整的试验结果同样惊人。威尔康乃尔医学院（WCMC）肿瘤学研究员 Eleni Nackos在上月临床肿瘤协会（ASCO）年会中报道，平均随访近5年来，75例患者TM试验中有62位没有再检测到癌症。62位中中包含有12位曾患有IV期三阴性乳腺癌（总共15位）。

　　虽然这个研究基数极其微小和而且没有安慰剂组，芝加哥大学肿瘤学家Olufunmilayo Olopade说，她在ASCO看到数据时感觉十分震惊。“为什么这个数字如此引人注目？因为他们正在寻找的是处于高复发风险的妇。”她补充道。

　　然而，铜消除治疗的前景似乎暗淡——没有经临床治疗结果，主要受公司策略影响。领导了之前临床试验的WCMC肿瘤学家Linda Vahdat，现在想进行较大的TM治疗三阴性乳腺癌的III期临床试验。但治疗癌症的权利都在和TM都在瑞典生物科技公司手上。他们开发药物，针对Wilson病——铜积累的罕见遗传疾病。这家公司Wilson Therapeutics，暂时没有在癌症患者进行TM测试的计划。其CEO也承认，从现在开始不会在下放药物许可。

　　在实验室中容易合成的TM，作为铜螯合剂（作用是结合和灭活离子铜），有着悠久的历史。在兽药中，它能治愈铜中毒的羊（羊对于食物中铜非常敏感）。1990年左右，密歇根大学（UM）的医生和遗传学家 George Brewer，开始在人体试验TM治疗Wilson病。

　　铜与癌症的“对接”是在几个研究小组的发表研究后证明。研究发现铜增强血管生成，对于需要生长和转移的实体瘤十分必要。Brewer与同事给基因改造后出现乳腺肿瘤的雌性小鼠TM治疗。处理过的动物没有一只出现癌，而对照小鼠超过半数都出现乳腺肿瘤。在显微镜下，Brewer说：“他可以看到治疗小组的小鼠癌前细胞处于休眠状态——癌前细胞只是“坐”在那里，没有增长，因为它们无法开发出的足够血液供应。”

　　小鼠实验后出现了一系列在各种癌症的TM人体试验，结果令人失望。Brewer没有放弃药物，他的结论是铜耗除能有效对抗转移状态下的微小肿瘤，这种肿瘤与原发肿瘤有明显生物差异。他试图说服一家生物技术公司Attenuon，以TM治疗防止癌症患者在缓解期复发。但该公司招募了一些有大实体肿瘤的患者参与试验。所以这些试验也失败了。同时，Vahdat组织了目前的II期临床试验。和Brewer一样，她的结论是药物最佳效果时间是患者有复发危险的时候。

　　在ASCO，Nackos报道，这种药物使患者血液内铜减少大约一半，很少有严重的副作用。这可能诱发多种抗肿瘤机制。例如，TM治疗降低来自骨髓的血管新生促进细胞在血液中的数量，可能是因为铜参与激活这些细胞的生长因子。TM的“真正价值在于防止转移，”Vahdat说，“这就是通过改变肿瘤微环境。这将是一个完全不同治疗癌症的方式。”