习惯性流产的综合治疗

　　习惯性流产的综合治疗

　　习惯性流产是困绕孕产妇的一个很麻烦的疾病，而且，随着环境污染的日益加重;孕前流产的逐渐增加，本病的发病率越来越多，而治疗本病也越来越困难。

　　习惯性流产是指孕20周以前或胎儿体重<490g，或在获得有生机儿前的流产或死胎。约有40~65%的病人与免疫因素有关[1]。一方面，由于某些自身抗体的存在，如抗磷脂抗体(APA)包括抗心磷脂抗体(ACA)和狼疮抗凝抗体(LA)、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)等，其中，APA阳性所致的妊娠丢失占30%，而另一些原因不明的妊娠丢失患者考虑与同种免疫不全或低下有关，约占40%。 近5年来，我们对256例抗磷脂抗体阳性患者及30例原因不明的妊娠丢失患者，分别采用不同的方法进行治疗，取得满意效果 ，现总结如下：治疗155例APA阳性患者，成功146例，成功率94.2%。其中ACAIgG阳性者22例，成功21例，成功率96.4%;ACAIgM阳性者34例，成功32例，成功率94.1%;两者均为阳性者15例，成功14例，成功率93.3%。LA阳性78例，成功73例，成功率93.6%。ACA和LA均为阳性的抗磷脂综合征6例均成功,成功率100%。6例抗磷脂综合征患者多数存在胎儿宫内发育迟缓，胎儿体重在1000g~3100g,其中4例体重在1000g~2500g，占66.7%。有5例因NST反应不良于36周前终止妊娠，均获活产儿。在失败的8例中，有4例失去孕前治疗机会，开始治疗于孕40~50天，于妊娠3个月左右再次丢失，余4例在正规治疗中再次丢失。

　　1.妊娠丢失与免疫

　　在所有的妊娠丢失患者中，免疫因素起着极其重要的作用，所以，近年来对免疫因素所致妊娠丢失的机理，国内外学者作了大量研究，比较公认的机理：一方面，由于某些自身抗体，特别是抗磷脂抗体的存在，通过与血管内皮细胞膜上的磷脂结合，干扰前列环素的合成，使血环素A2(TXA2)/前列环素I2(PGI2)平衡打破，TXA2相对增多，引起胎盘及全身血管的痉挛缺血、血栓形成，致使胎盘血管堵塞，再加上自身免疫复合物的沉积更加重了胎盘缺血，最终导致胎儿缺血、缺氧而死亡[2]。1994年，李大金等曾对原发性和继发性两种类型的流产与生育组进行了自身抗体的研究，结果发现：继发性流产APA阳性率明显升高。1998年，李翘竹等又对69例原因不明习惯性流产患者进行了抗磷脂抗体、抗核抗体等14种自身抗体的检测，结果发现：51例患者抗体阳性，以ACA最多。以上均显示：自身抗体的存在是导致妊娠丢失的原因之一。另一方面，由于组织相容性抗原的增多造成胎儿的纯和性，不能刺激母体产生相应抗体，而这些抗体又具有抑制配偶间淋巴细胞混合反应的特性，称谓封闭抗体。封闭抗体的缺乏，导致母体的免疫系统把胎儿当作异物加以排斥从而发生妊娠丢失。1993年，李大金等对反复自然流产(RSA)患者，利用单向混合淋巴细胞反应封闭实验及补体依赖性微量细胞毒实验，进行了封闭抗体的检测，结果发现：任何一次未超过20孕周的原发性RSA患者，封闭抗体阳性率明显低于正常生育组、正常妊娠组及有一次流产大于20孕周的继发性RSA。说明封闭抗体的缺乏是导致原发性RSA的主要原因。Mowbray也曾以丈夫淋巴细胞主动免疫治疗封闭抗体阴性患者，结果发现：抗体转阳者，妊娠成功率明显升高。另外，子宫局部蜕膜、大颗粒淋巴细胞比率的失衡及蜕膜血管免疫病理损伤，以及具有免疫杀伤作用THI型细胞因子的过量释放，均可以导致妊娠丢失。

　　2. 免疫相关性妊娠丢失的治疗

　　鉴于以上原理，对于自身免疫性妊娠丢失主要采用抗凝、抗栓塞和免疫抑制治疗：肠溶阿斯匹林作为花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑制剂，可阻止血栓形成，增加胎盘血流量;目前国内外推荐剂量为80mg/d可持续整个孕期服用;但大量应用有引起出血的危险。强的松具有较强的免疫抑制作用，减少了免疫复合物的形成，从而减少了栓塞的发生，文献报道通常为一旦确诊为妊娠，即开始服用强的松40～60mg/d,用药至孕24周后逐渐减量为10mg/d，维持至分娩。但大剂量应用可引起胎膜早破、早产等副作用;肝素作为一种抗凝药因其分子量大不通过胎盘，所以对胎儿安全。近十年来国内外学者作了大量的临床研究。部分学者还利用免疫球蛋白治疗抗磷脂综合征取得满意效果，但由于价格昂贵，不适合本地区推广。本研究采用孕前即开始治疗，小剂量激素联合肠溶阿斯匹林、肝素等综合治疗的方法，再次妊娠成功率94.2%。其主要特点有：1 采用孕前即开始治疗，为孕卵的着床作好准备，避免了胚胎的早期停育。2对妊娠丢失大于3次者，加用潘生丁75mg/日加强抗凝。3小剂量强的松5-10mg/日与潘生丁、肠溶阿斯匹林、肝素配伍治疗抗磷脂综合征取得满意效果，减少了激素的副作用。 对于原因不明妊娠丢失患者，国内外学者通过大量的临床研究发现，通过注射丈夫或健康第三者的淋巴细胞，能够刺激母体产生封闭抗体，保护胎儿免受母体免疫系统的侵袭，避免了妊娠丢失。早在1990年张锦峰[6]等就对165例血清中无抗丈夫B淋巴细胞抗体的妻子，进行皮内注射丈夫的淋巴细胞，妊娠成功率88.57%。之后，林其德[7]等又探讨了不同免疫次数及不同免疫原，对接受主动免疫治疗患者妊娠成功率的影响，结果：不同抗原疗效相同，2次疗法(即孕前2次，孕后2次)和4次疗法(孕前4次，孕后4次)疗效也相同。近几年，人们利用这种传统的治疗方法做过大量的临床研究，妊娠成功率均在90%左右，本研究利用孕前3次，孕后1次，并对不同个体在免疫次数上灵活应用，同时，不放弃失去孕前治疗机会的患者，妊娠成功率90%，达到国内领先水平。

　　孕前早期干预，小剂量激素、阿斯匹林、潘生丁、肝素联合治疗自身免疫性妊娠丢失，是一种安全、有效、合理的治疗方法;输血免疫疗法治疗原因不明的妊娠丢失患者，是当前比较科学、合理、有效的治疗方法.尤其是灵活掌握免疫次数，不放弃失去孕前治疗机会的患者，进一步提高了妊娠成功率。

（责任编辑：文慧 实习编辑：丁丁）