超百万女性8年随访：口服避孕药、激素替代疗法需谨慎！痛风发生风险或增加！

痛风是成人最常见的炎性关节炎，其发病率在近几十年来不断增加。痛风在男性的发病率是女性的3-10倍。然而，绝经后妇女痛风的发病率增加，而绝经前妇女受到雌激素的保护。过去的流行病学研究已经调查了生殖因素和痛风之间的关系。一项对1530名妇女的横断面分析显示，绝经后状态、初潮年龄较早以及口服避孕药(OC)的使用与高血清尿酸浓度有关。在护士健康研究中，更年期提前与痛风风险增加有关，激素替代疗法（HRT）与痛风风险降低有关。然而，在其他研究报告中也有相互矛盾的结果。2008年发表的一项研究分析了美国国家健康和营养检查调查(NHANES) 1988年至1994年的数据，报告称更年期与较高的血清尿酸水平有关，而激素替代疗法与较低的尿酸水平有关。相反，一项分析1999年至2010年NHANES数据的研究表明，高尿酸血症的流行与更年期或目前使用HRT无关。

如上所示，关于痛风和女性生殖因素之间关联的结果在很大程度上尚无定论。在迄今为止的研究中，最大样本量为12万受试者，许多研究采用病例对照或横断面的方式进行。此外，各种生殖因素也没有包括在内。在绝经前和绝经后妇女中，生殖因素对疾病发生的影响可能不同，如绝经年龄、生殖跨度和HRT等变量只能在绝经后妇女中评估。因此，本研究旨在调查全国绝经后妇女群体中各种女性生殖因素与痛风发病率之间的关系。

该研究共纳入了1076378名年龄在40-69岁之间的绝经后妇女，平均随访时间为8.1年，痛风发病病例为64052例（发病率为每1000人-年7.31例）。

1、基线特征

根据痛风的存在与否分层的研究人群的基线特征如表1。患有痛风和无痛风的研究对象的平均年龄分别为59.0岁和58.5岁。与没有痛风的女性相比，被诊断患有痛风的女性具有更高的BMI和更高的合并症百分比。虽然差异不显著（标准化均数差异<0.1），但与无痛风的受试者相比，诊断为痛风的受试者初潮晚，绝经早，生殖期短，使用OC、HRT和母乳喂养≥1年的比例更高。

2、痛风发病与内源性雌激素相关因素的关系

平均随访时间为8.14±1.2年。在研究期间，64052人新诊断为痛风（发病率为7.31 / 1000人年）。在多变量模型中，初潮年龄较晚、绝经年龄较早和生殖期较短与痛风风险增加相关(表2)。16岁以后经历月经初潮的妇女比12岁以前经历月经初潮的妇女有更高的痛风风险(调整后的HR [aHR] 1.10， 95% CI 1.02-1.19)。与在50-54岁绝经的女性相比，在50岁前绝经（<40岁[aHR 1.12，95% CI 1.06-1.19]，40-44岁[aHR 1.06，95%CI 1.02-1.10]和45-49岁[aHR 1.03，95% CI 1.01–1.04]）的女性患痛风的风险更高，而55岁以后绝经的女性（aHR 0.97， 95% CI 0.94–0.99）则风险降低。与生殖跨度≥40年的女性相比，生殖跨度<35年的女性患痛风的风险更高：<30年（aHR 1.10，95%CI 1.06-1.14）和30-34岁（aHR 1.06，95%CI 1.02-1.09)(图2)。

3、痛风发病与外源性雌激素相关因素的关系

与从未使用过OC（口服避孕药）的女性相比，使用OC的女性发生痛风的风险更高(使用OC<1年的女性的aHR为1.03，95% CI为1.00-1.06，使用OC≥1年的女性的aHR为1.05，95% CI为1.02-1.08)。HRT（激素替代疗法）的使用也与痛风风险增加相关，并且在使用HRT>5的患者中风险最高(aHR 1.19， 95% CI 1.14-1.23)。

4、痛风发病与妊娠相关因素的关系

胎次不影响痛风的风险。与从未母乳喂养的受试者相比，母乳喂养<6个月的受试者患痛风的风险较低（aHR 0.93，95% CI 0.89–0.97）。然而，母乳喂养≥6个月者与痛风风险无相关性(6 - 12个月者aHR 0.98， 95% CI 0.94-1.01， 6 - 12个月者aHR 1.00， 95% CI 0.96-1.03)。

5、分层分析

表3显示了生殖因素对BMI分层女性痛风发病风险的影响。月经初潮年龄与发生痛风之间的关联根据BMI组而不同（相互作用p= 0.0033）。在超重组中，月经初潮年龄较晚与痛风风险最明显相关(13 - 14岁组的aHR 1.30， 95% CI 1.09-1.55 vs.15-16岁组的 aHR 1.30， 95% CI 1.09-1.54 vs. >16岁组的 aHR 1.34，95% CI 1.13-1.60)。在正常组和体重不足组中，风险没有统计学意义，但仍观察随月经初潮年龄增加的趋势。然而，在肥胖和严重肥胖组中，月经初潮年龄与痛风风险之间没有关联。其他生殖因素与痛风发病之间的关联不受BMI的影响（相互作用p>0.05）。

在根据有无CKD进行的分层分析中，初潮年龄、绝经年龄、生殖期、胎次和痛风风险之间的关系在各组之间没有差异(表4)。在CKD组中，母乳喂养>6个月与痛风发生率较低相关(母乳喂养6 - 12个月的人群：aHR 0.86， 95% CI 0.77-0.97，母乳喂养≥12个月：aHR 0.89， 95% CI 0.80-0.98)。OC使用> 1 年（aHR 1.05，95% CI 1.01–1.08）和 HRT（使用 < 2 年：aHR 1.17，95% CI 1.14–1.20，使用 2–5 年： aHR 1.18，95% CI 1.13–1.22， 使用 ≥5 年： aHR 1.23，95% CI 1.17–1.28，）仅在无 CKD 的组中显示发生痛风的高风险。

综上，这个基于人口的大规模绝经后妇女队列中，平均随访时间为8.1年，痛风发病病例为64052例（发病率为每1000人-年7.31例）。月经初潮较晚，绝经年龄较早和生殖期较短与痛风的高风险有关。未观察到胎次与痛风发病率之间的关联。使用口服避孕药（OC）和激素替代疗法（HRT）与痛风风险增加有关。生殖因素与痛风之间的关联在高BMI组中没有统计学意义。OC和HRT使用对痛风的影响在CKD组中不显着。

总的来说，本研究发现较短的内源性雌激素暴露与痛风事件的风险增加有关。暴露于外源性雌激素，如OC和HRT，与发生痛风的高风险有关。然而，这种关联在严重肥胖的女性和CKD女性中很弱。需要随后的研究来进一步确定生殖因素影响痛风发展的机制。

原文来源：

Eun et al.Association between female reproductive factors and gout： a nationwide population-based cohort study of 1 million postmenopausal women.Arthritis Research & Therapy (2021) 23：304

https：//doi.org/10.1186/s13075-021-02701-w