退烧药到底是否可以交替使用？

　　在《孩子发烧真的会“烧坏脑子”吗？》一文中，儿科蜡笔小新从“退烧药”的本质切入，对“发烧是否会烧坏脑子”进行深入剖析。希望看到这篇文章的家长能够更加理智地就医，合理地使用“退烧药”，选择合理的就医时机，遵守医疗秩序，尊重医务人员。但要进一步说服家长和儿科医生，恐怕得用数据说话，本文将从权威文献中帮您找到答案。那么，“退烧药”到底能否交替或联用？如果交替或联合使用“退热药”会产生什么风险？如果是高热惊厥的患儿反复高热是否可以联用或交替使用“退热药”？

　　1对乙酰氨基酚和布洛芬联合或交替使用概况

　　关于反复高热的患儿是否可以联用或交替使用对乙酰氨基酚和布洛芬是家长及广大儿科医生均非常关注的问题。这个问题一直存在争议，目前各级医院均普遍存在交替使用的情况。许多儿科医生推荐联用或交替使用“退烧药”，这种做法同时也得到许多患者的认可。

　　国外研究表明，阿根廷、美国、西班牙和澳大利亚的NSAIDs（NSAIDs，公认的安全有效的NSAIDs主要是指对乙酰氨基酚和布洛芬）交替使用率高达51%~61%，且其中59%~97%的儿科医生建议交替使用来达到良好的退热效果。国内没有相关的数据报道，但根据临床实践来看，我国家长普遍有“发烧恐惧症”（fever phobia），加上医患关系紧张，来自家长盲目追求体温正常的迫切需求，估计NSAIDs联用或交替使用的情况又过之而无不及。

　　2“退烧药”到底能否交替或联用？

　　（一）支持者

　　“退烧药”到底能否交替使用或联用？这个问题确实存在一些争议，支持者从药理学角度说，有药理学证据证明，对乙酰氨基酚和布洛芬通过不同的代谢途径，且不会相互影响，有良好的耐受性。也就是说，当一种退烧药血药浓度下降时使用另一种退烧药时，第二种退烧药血药浓度处于上升水平，从而达到持续退热的效果。另一方面，为了追求商业利润，一些混合制剂甚至同时含有上述两种成分，以便达到“良好”的退热效果。

　　有些文献表明，在严格掌握药物剂量的情况下联用或交替使用两种退热药可以取得比单种退热药更好的退热效果，但文献同时指出，并不能比单用更能增加患儿的舒适度等其他获益。如果单纯从药理学角度、良好退热效果、完美的间隔时间给药和剂量把握这四个角度来看，交替使用退烧药似乎是无可辩驳。这也是此前在是否交替使用存在纠纷最大的争议之处。

　　（二）反对者

　　单独使用布洛芬或对乙酰氨基酚的安全性已经得到医学界的广泛认可，有Meta分析表明，布洛芬比对乙酰氨基酚具有更有效退热效果。相比之下，如何联用或交替使用对乙酰氨基酚和布洛芬迄今为止没有统一的共识。在这种情况下，使用多少剂量、间隔多久使用两种退烧药会由于缺乏指南或共识而存在较大差异，这显然会增加联用或交替使用的风险。

　　2016年4月中国询证儿科杂志第11卷第2期的《中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题询证指南（标准版）》明确指出“不推荐对乙酰氨基酚联合布洛芬用于儿童退热，也不推荐对乙酰氨基酚与布洛芬交替用于儿童退热（证据级别1B-D）”。 Cochrane 系统评价显示，对乙酰氨基酚联合布洛芬或与布洛芬交替使用，降低体温比单用其中任一药物效果要好，但不能改善舒适度。我们在《孩子发烧真的会“烧坏脑子”吗？》一文中指出：“退烧药”并不是为了让孩子体温正常，而是为了缓解孩子的不适，减少孩子由于发热引起的不舒服。所以，交替使用或联用并没有达到我们原本使用退烧药的期望值。

　　总之，反对者认为：第一，联用或交替使用目前缺乏共识，会导致剂量或时间间隔等错误，而且这种错误很难避免；第二，联用或交替使用的安全性缺乏相关数据支持，可能会增加用药风险；第三，联用或交替使用只能帮助更好的降低体温，而不能改善患儿舒适度，这不符合我们的用药期望。值得一提的是，尽管不推荐为了维持体温而联用两种退热药，但如果为了起到良好的止痛效果，联用或交替使用NSAIDs是可以考虑的。

　　那么，有些儿科医生可能会问，对于热性惊厥的患儿为了维持比较好的体温范围，是否应该联用或交替使用退烧药呢？

　　3热性惊厥的患儿是否可以联用或交替使用“退热药”？

　　要回答这个问题，首先要回答：什么是热性惊厥？热性惊厥一定发生于高热状态吗？

　　（一）什么是热性惊厥？

　　热性惊厥（febrile seizure， FS）的诊断主要围绕年龄、发热、惊厥发作三要素。目前被大多数学者广泛认可且沿用至今的是1980年美国NIH的定义“与发热相关的热性惊厥发作，多发生于3个月~5岁之间的儿童，须排除颅内感染和已知其他疾病引起的惊厥发作；曾发生过无热惊厥者其伴有发热的惊厥也应排除在热性惊厥之外；热性惊厥与癫痫不同，后者是以反复的无热性惊厥发作为特征”。

　　（二）热性惊厥一定发生于高热状态吗？

　　以往热性惊厥称之为“高热惊厥”，后来大量的临床试验和文献研究表明，热性惊厥与发热相关，但与发热的程度并不成比例，也就是说不是体温越高越容易发生热性惊厥。所以现在国内公认的名称是“热性惊厥”而不是“高热惊厥”，与发热相关，而非必须高热。

　　大多数的热性惊厥发生于高热状态，但是从无论从NIH还是ILAE的定义都没有强调在高热的时候出现惊厥，而是代之以“与发热相关的惊厥发作”或“与发热性疾病相关的痫性发作”。也就是说惊厥未必出现在疾病的热峰，可能在体温的上升期或者下降期出现热性惊厥。早年国内小儿神经病学术会议和NIH都将发病体温定为38.5℃，因此早年也称热性惊厥为“高热惊厥”。但随后，大量流行病学的调查发现，惊厥的发生并不与温度的高低呈直接正相关，也没有证据表明有诱发惊厥发作的温度阈值，因此，2001年以后国内逐渐采用热性惊厥的定义，不再继续使用高热惊厥。

　　（三）热性惊厥的患儿是否可以联用或交替使用“退热药”？

　　就国内而言，《中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题询证指南（标准版）》明确指出“解热镇痛药不能有效地预防热性惊厥发作（证据等级：1B- C）”。有研究表明，1-4岁热性惊厥儿童（n=230）发热时用布洛芬与安慰剂预防惊厥复发，随访6个月、12个月和24个月惊厥复发率两组差异均无统计学意义。同样问题，在对乙酰氨基酚的临床试验中得到相同的结论。

　　以前认为，一旦确诊FS即可考虑予抗惊厥治疗至末次发作和EEG正常后1年。虽然有众多研究表明，长期口服苯巴比妥、丙戊酸及扑痫酮可有效预防热性惊厥的复发，但是从循证医学的风险和获益角度，2008年美国儿科学会已经不再推荐上述药物常规用于预防单纯型FS的复发。长期用药的副作用、依从性困难、而且缺乏足够的数据证明长期用药可以有效降低复发和转化为癫痫的风险。然而，对于有些发作比较频繁的患儿或家长难于面临再次发作时可以考虑间歇用药。必须强调的是，除了在急性期紧急止痉和根据指南预防用药外，由于病因的复杂性和可能是某些癫痫综合征的首发表现，因此必须积极寻找病因，密切随访。抗惊厥药物对FS的预防尚且不推荐，NSAIDs药物更是不言而喻。