Friedreich共济失调脊髓病重

　　Friedreich共济失调(FA)是常染色体隐性遗传病，临床特点是儿童起病，进行性共济失调、心肌病、下肢深感觉丧失、腱反射消失，以及锥体束征，常伴骨骼畸形。本病由Friedreich(1863)首先报道，认为本病与脊髓变性有关，现已知本病累及多个系统，临床表现复杂多样。随着致病基因被克隆以及发现基因有GAA三核苷酸重复扩展，对本病的发病机制有了新的了解。

　　【病理】本病的病变广泛。最突出的病理见于脊髓。脊髓后柱、脊髓小脑束、锥体束、后根均可见髓鞘脱失和轴突变性。脊髓腰骶部受累最重。小脑皮质有变性。齿状核、下橄榄核、前庭核、桥脑核也有不同程度变性。大脑皮质无明显病变，但有报道认为皮质运动区有轻微神经元改变。心肌病是本病的特征之一，常是进行性的心肌肥厚、慢性间质性纤维变性和炎性浸润。

　　【遗传】本病是常染色体隐性遗传，少数为散发。致病基因FRDA定位于9q13。基因产物是一种可溶性线粒体蛋白，称为frataxin。基因突变引起frataxin减少。FRDA的突变形式，98%表现为GAA三核苷酸重复扩展，发生于基因的1号内含子内。正常人该区GAA扩展数目各民族不同，在7～22或5～10之间。FA病人的GAA扩展数目可达200～900，与正常人的重复数目无重叠。GAA重复次数与临床表型之间有一定相关。首先，重复次数与起病年龄呈负相关。起病3～20岁者，重复数为800～900；30岁左右起病者，重复数为201～734。伴发糖尿病或肥厚性心肌病者，重复次数较多。重复次数在850以下者，极少伴发糖尿病。但近来也报道有例外的情况：有些典型临床症状而无GAA扩展；而有些GAA扩展但无FA的典型临床症状(McCabe等，2000)。

　　少数病人有FRDA基因的点突变，但点突变都是GAA扩展等位基因的杂合子。绝大多数FA病人都是GAA扩展的纯合子。

　　【发病机制】基因突变导致基因产物，即线粒体蛋白frataxin的减少。脊髓和心肌是frataxin表达最高的组织；肝、骨骼肌和胰腺的表达中等。在基因突变时，基因表达水平最高的组织最先受累，因而脊髓变性和心肌病是FA最主要的表现。至于组织病变的基本原因还不完全清楚。有认为，frataxin直接影响线粒体的能量代谢和氧化磷酸化作用，也有认为frataxin对线粒体铁的转运有间接的调节功能。较多文献认为本病的发生与细胞内铁的分布异常有关，线粒体内有铁沉积，而血清转铁蛋白受体的浓度增多。铁的沉积诱导氧自由基产生而导致细胞损伤。此外，有研究认为，本病的发生与肌醇磷脂代谢异常有关，影响神经冲动的突触传导。

　　【临床表现】起病年龄2～16岁，平均11岁。绝大多数在20岁以前起病。首发症状为躯干和下肢共济失调，步态不稳，跑步困难，Romberg征阳性。以后累及上肢，表现为震颤、指鼻试验阳性，轮替运动不良等。少数病例以脊柱侧弯、肢体笨拙或心脏病为首发症状。早期不一定有构音障碍、锥体束征或深感觉减低或消失，数年后这些症状都相继出现。跟腱和膝腱反射消失，多数病人上肢腱反射也消失或减弱。双侧巴氏征阳性但肌张力不高。下肢振动觉和位置觉减弱或消失，触觉减退。痛、温觉正常。2/3以上病人有脊柱侧弯，严重者影响心肺功能。常见弓形足或内翻足。其他神经系统症状有肢体远端肌肉萎缩和无力，下肢较上肢明显，多见于病程晚期。晚期还可见视神经萎缩、白内障、眼球震颤。少数病人有感觉神经性耳聋、眩晕。病晚期智力发育迟缓，心理过程减慢和情绪不稳等均不少见。

　　心肌病常为进行性。心律不整、心力衰减可在共济失调症状以后出现，也可在以前出现。心电图异常的发生率很高，在神经症状出现以前即可测知。心电图可见T波倒置，ST段下降，QRS波幅低或心律紊乱。心脏扩大，有杂音，超声心动图显示肥厚性心肌病，晚期有心力衰减。糖尿病或糖耐量曲线异常约见于10%～20%的病人，一般在30～40岁时明显。

　　体感诱发电位，不论病期或病情轻重，均为异常。肌电图可见肌束震颤。MRI可见脊髓萎缩，上颈段明显。PET在尚能行走的病人可见脑局部葡萄糖代谢率比正常为高，而在晚期已不能行走的病人则局部代谢率降低。

　　不典型的Friedreich共济失调常可见到，可能是由于不同的等位基因，也可能是其他疾病，确诊常需靠基因分析。

　　①迟发型Friedreich：30岁左右起病，进展较慢，症状较轻。

　　②腱反射保留的FA：15岁以前起病，膝、踝腱反射存在，早期心肌病，病死率高。

　　③伴有维生素E缺乏的FA：有典型FA的临床症状，维生素E缺乏。

　　④不伴心肌病、骨骼异常、肌萎缩的病例。

　　⑤MRI显示脊髓变性轻而小脑变性重的病例。

　　⑥共济失调伴眼球运动失用症：常染色体隐性遗传，进行性小脑性共济失调，腱反射消失，周围神经病，眼球运动失用症，脊柱侧弯，内翻足。1～15岁起病，寿命较长。

　　【诊断】根据临床症状和家族史，可以作出初步诊断，但由于本病的表型差别很大，最准确的诊断要靠DNA检测。由于98%的FRDA基因可测得GAA重复扩展，故可采用长PCR技术检测GAA反复数目即可作出基因诊断、携带者诊断和产前诊断。如果只在一个等位基因上有GAA重复扩展(杂合子)，则需进一步检查另一等位基因有无点突变。

　　在DNA分析之前，可根据Harding(1981)的临床诊断标准加以修改，以作出可能的诊断：①儿童起病；②隐性遗传；③进行性躯干和下肢共济失调；④下肢腱反射消失；⑤逐渐出现构音障碍、锥体束征、深感觉障碍、肢体无力；⑥心肌病；⑦10%伴发糖尿病，或糖耐量异常；⑧约2/3有脊柱侧弯、弓形足；⑨少数出现远端肌萎缩、视神经萎缩、白内障、眼震。

　　【鉴别诊断】 本病需与小儿时期起病的其他遗传性慢性进行性共济失调作鉴别。①共济失调毛细血管扩张症：有毛细血管扩张、免疫缺陷、无骨畸形、无感觉障碍。②无β-脂蛋白血症：有棘红细胞增多、脂肪泻、血脂减低。③Refsum病：有夜盲、视网膜色素变性、鱼鳞癣、血清植烷酸增高。④遗传性痉挛性截瘫：膝腱反射亢进，可伴视神经萎缩、智力低下。⑤Marinesco-Sjorgren综合征：有先天性白内障、智力低下。

　　【治疗】本病无特殊治疗。可对症处理。手术治疗脊柱侧弯应慎重，如果侧弯超过40o仍能行走的病儿，可考虑手术，术前应监测心肺功能。心肌病严重者治疗心力衰竭。有糖尿病者可试用胰岛素，但多无效。病之早期应尽量做平衡训练和锻炼肌力，做理疗。现有作者提出试用抗氧化剂、铁螯合剂、自由基清除剂等药物，尚无经验总结。

　　【预后】病情进展缓慢，约在起病6～27年以后不能独立行走。起病越早，不能行走也越早。心肌病和糖尿病是预后不良的指征，是大多数病人的死亡原因。

（实习编辑：黄秀杰）