X-性联肾上腺脑白质营养不良

　　X-性联肾上腺脑白质营养不良以进行性中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺功能不全为特征，发病率为1/20000男性婴儿。由于过氧化酶体脂肪酸氧化障碍致饱和极长链脂肪酸在组织和体液中积聚。过氧化酶体膜蛋白（ALDP）缺乏可引起二十四烷酰辅酶A合成酶活性降低。ALDP参与VLCFAs-β氧化必需之酶辅助因子和/或底物的主动转运，编码ALDP的基因已定位于Xq23，靠近色觉基因。

　　VCLFA的积聚无疑与X性联ALD的发病有关，但脂肪酸代谢异常是否为直接发病原因、或有其它致病因素参与、或仅为一种附带现象，目前仍不确定。X性联ALD的主要病理机制为源于VLCFA的长链酰基化合物在胞膜积聚，使细胞膜僵化，胞膜流动性降低，粘滞性增加。ALD时肾上腺和神经系统损伤的机制有所不同，异常胆固醇酯积聚可对肾上腺皮质细胞造成损害，细胞内粗面内质网减少，多种酶活性降低，对微环境改变适应能力下降。ALD病人肾上腺罕有炎症反应。异常胆固醇酯积聚亦可影响肾上腺类固醇合成能力。

　　X性联ALD神经系统损伤的机制仍不清楚，可能为VLCFA的直接毒性，但神经系统症状严重程度与血浆、红细胞膜或培养成纤维细胞VLCFA浓度无关。神经系统症状严重程度与肾上腺功能不全程度亦不相关。约半数脑型ALD病人在临床和病理检查中发现脑白质血管周围淋巴细胞浸润与病程进展有关，受损区域血脑屏障破坏，CT或MRI显示低密度或高强度信号。此类炎症反应在肾上腺脊髓神经病（AMN）或其他表型ALD中无或轻微。有研究表明肿瘤坏死因子-α（ TNF-α）参与ALD的炎症反应，巨噬细胞和脱髓鞘病变边缘的星形胶质细胞中TNF-α水平增高，认为VLCFA积聚刺激邻近星形胶质细胞、血管周围细胞和巨噬细胞，启动TNF-α等炎性因子级联反应，从而引起脱髓鞘病变。脑组织磷脂酰胆碱成份异常（C26：0异常增高）和神经节苷脂成份异常亦被认为是脑炎性反应的可能启动因素。AMN时主要损伤在脊髓，脱髓鞘和炎症反应不明显，纤维缺失严重，类似远端轴索病。外周神经较少累及。肾上腺皮质束状带和网状带细胞因脂质积聚发生气球样变并呈纹状，晚期皮质萎缩。肝脏和其它器官过氧化酶体正常。

　　【临床表现】绝大多数病例首次因神经系统症状就诊。神经系统综合症分为两大类，即脑型（婴儿型、幼年型或成人型）和肾上腺脊髓神经病（AMN）。

　　脑型 50%以上男性病人为脑型。ALD（婴儿型或幼年型），多数发病于3～10岁（平均8岁），5%病例在ll～2l岁出现首发症状，3%病例在成年后出现症状。病程早期表现为精神活动缓慢、缺乏兴趣或多动、言语困难、构音困难，偶有精神病行为。年长病人可有脑顶叶功能障碍（结构性失用症或穿衣失用症）或额叶功能障碍（痴呆）。偏盲和进行性视力障碍常见并可为首发症状，多由于膝状体纹状体放射中断可致中枢性眼盲，次为视神经萎缩。中枢性听力丧失亦较常见，或作为首发症状。进行性偏瘫可为早期症状，表现类似于多发性硬化或脑肿瘤。约1/3病例有局灶性或全身性惊厥，但很少作为首发症状。所有病例在进行MRI检查时均可发现双侧脑白质非对称性脱髓鞘病变，脱髓鞘病变区域多位双侧顶枕叶，向尾背侧移行，早期病变可仅为单侧，较少累及额叶。脱髓鞘病变区域外周可有对比增强。脑脊液蛋白通常增高，γ球蛋白正常。无论以何种症状为首发，数月后均发展为严重复杂的神经系统病变，包括痴呆、失明、耳聋和双侧锥体系症状。L～2年后病情恶化成植物人状态，儿童和成人病程无明显差异。

　　肾上腺脊髓神经病（AMN） 主要见于年轻成年人，青春期较少见。神经系统综合征表现为进展极为缓慢的强直性下肢轻瘫，而上肢无明显影响。双侧锥体系症状伴有振动和位置感觉障碍。患者有排尿和性功能障碍等脊髓神经病表现。外周神经受累的唯一指征为运动和感觉神经传导速率下降，体表诱发电位和脑干听力诱发电位亦降低。性腺功能减退为本症的另一特征，可先于神经系统症状出现。视力和智能一般正常，但有观察到识别力下降，可能与脑白质异常有关。病程进展情况不一，病人通常在5～lO年后成为严重残疾，不能行走，三、四十岁时死亡。

　　大多数ALD和AMN病人有肾上腺功能不全的临床表现和实验室证据。ALD病人的肾上腺功能不全可表现为典型的Addison病，单纯局灶性或弥漫性黑皮病，亦可为潜伏临床型，仅在内分泌检查时发现肾上腺皮质对ACTH刺激反应低下，和内源性ACTH基础值升高。多数病例在出现神经系统症征后发现肾上腺功能不全，个别病例在仔细检查后发现局部皮肤和粘膜有黑皮病。少数典型ALD或成人AMN病例在儿童早期即有弥漫性色素沉着。多数情况下肾上腺功能不全仅在实验室检查ACTH刺激试验时发现或证实。极少数病例Addison病表现可在神经系统症征之前数年（多达20年），约10%ALD病例仅有Addison病表现。

　　约10%～15%女性ALD杂合子可表现为典型肾上腺脊髓神经病，脑MRI可见白质异常，而肾上腺功能正常。病情一般较纯合子轻。同一家族中可有不同临床表型的病例。

　　【诊断】确诊ALD有赖于应用GC-MS测定血浆、红细胞、白细胞或培养成纤维细胞中饱和VLCFA水平。通常在新生儿期VLCFA水平已增高，随年龄增加无显著改变。在已有男性患者的家族中应检测所有女性成员的VLCFA水平，以便检出杂合子和进行遗传咨询。测定VLCFA和应用DXS52 DNA探针连锁分析即可100%检出杂合子。检测 ALD基因突变的方法正在研究。测定羊水细胞和培养绒毛膜绒毛VLCFA可进行产前诊断，DXS52 DNA探针已被用于鉴定男性患病胎儿。

　　由于本症表现复杂多变，ALD的临床诊断比较困难，对于脑型病人出现学习障碍、精神改变、弱视、耳聋、痴呆、或进行性偏瘫应考虑诊断，MRI发现脑白质特异性病变常可正确诊断多数病例。肾上腺脊髓神经病的诊断更为困难，应注意与迟发性神经鞘脂贮积病即Niemann-Pick病、Strümpell家族性截瘫和多发性硬化等代谢或变性性疾病鉴别。约1/3 AMN病例无肾上腺功能不全，且许多症状性女性杂合子VLCFA检测水平变异较大，使诊断更加困难。所有男性Addison病患者均应进行ALD相关检查。应注意X-性联肾上腺脑白质营养不良与新生儿肾上腺脑白质营养不良是完全不同的疾病，不能混淆。

　　【治疗】因体内VLCFA来自饮食和内源性合成（ALD时以内源合成为主），故单纯限制饮食VLCFA效果较差。饮食治疗包括限制VLCFA及口服甘油三油酸和甘油三芥酸混合物（4：1）可降低血浆VLCFA水平，但不能预防或逆转神经系统病变。骨髓移植有一定疗效，适用于早期、轻型患者，有报道可使血浆VLCFA水平恢复正常，改善神经系统症状，前瞻性多中心随机临床研究评价骨髓移植对ALD疗效正在进行。类固醇替代疗法可有效治疗肾上腺功能不全，但纠正内分泌紊乱不能改变神经系统病程。试用各种抑制脑损伤炎症反应的治疗无肯定结果。其它治疗为神经系统症状的对症处理。

（实习编辑：黄秀杰）