异染性脑白质营养不良

　　异染性脑白质营养不良（MLD）又称为脑硫脂沉积病，是常染色体隐性遗传所致的髓磷脂代谢缺陷病。

　　【病因和发病机制】本病是由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A（ASA）的基因MLD突变所引致，MLD位于22q13～13qter，其突变种类较多；大致可分为两组：Ⅰ型突变的患者不能产生具有活力的ASA，其培养细胞中无ASA活性可测得；A型突变患者则可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取决于其基因突变的种类：Ⅰ型突变的纯合子或具2个不同I型突变者在临床上表现为晚期婴儿型；具有Ⅰ型和A型突变各一者为青、少年型；而2个突变均为A型时，则呈现为成年型。少数本病患者，特别是青少年型的发病不是由于MLD突变所致，其ASA活力正常，这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白，硫酸脑苷酯激活因子（SAPl）所造成的。这类患者亦称为"激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良"。

　　【病理】MLD突变造成的ASA缺陷使半乳糖脑硫脂（硫酸脑苷酯）不能在溶酶体中正常水解而累积在神经组织的白质中，特别是在少突神经胶质细胞和 Schwann细胞中，由于其细胞毒作用，导致了神经系统的脱髓鞘病变，其范围甚广泛，累及大脑、小脑、脑干、脊髓和外周神经；肾小管上皮细胞、肝脏Kupffer细胞、胆管上皮细胞等处均有大量脑硫脂沉积；累积在胆囊粘膜上皮细胞中的脑硫脂还可致使其发生乳头状瘤病变。病变组织的切片用甲酚紫或甲苯胺蓝染色时，可检得呈微红或微棕色的沉积物（对照呈蓝色的细胞核即为"异染性"）；电镜检查可见脑硫脂层状沉积在溶酶体中。

　　【临床表现】按起病年龄及临床征象，可分为3型。

　　1、晚期婴儿型 本型占全部病例的60%～70%，其发病率约为1/4万，大都在生后 l～2年之间起病、症状隐袭。患儿的生长发育在发病前基本正常，85%已能正常行走。至14～16个月时逐渐出现进行性行动困难，双下肢软弱、呈膝后弯，经常摔跌；接着逐渐出现双下肢弛缓性轻瘫、腱反射减弱、肌张力减低，但无肌萎缩或肢体畸变；经数月其甚或一年后，出现双下肢强直、锥体束征阳性，可有非麻痹性斜视或眼震颤，但视力正常。此时，神经传导率减低，肌电图已异常。随着病情发展，患儿逐渐不能坐、站，上肢亦出现痉挛、意向性震颤等征象；同时伴有讷吃、流涎、吞咽困难等。此后，其他脑功能也随着衰退，患儿对外界反应显著减少；视力减退，约1/3患儿发生视神经萎缩；部份患儿有声源性肌阵挛或癫痫发作等症状。至疾病末期，患儿呈去皮层强直体位，间隙发作肌阵挛和抽搐，通常在3～7岁间死亡。

　　自发病起，患儿脑脊液中蛋白质含量即高达100mg/dl；脑电图异常则多见于疾病晚期，且无特征；头颅MRI检查可见脑室周围和顶枕部白质病变。

　　2、晚发型（青少年型和成人型） 患者发病年龄自3～10岁至青春期、甚至成人期不等，临床表现不一。起病时也以进行性行走困难为主，伴有锥体束征和腱反射减退、神经传导率降低等外周神经受累表现；发病年龄较晚的青少年或成年人常先有学习或工作成绩下降、行为异常、认知障碍等，然后才出现共济失调等动作异常和锥体束征。本型病程约为5～10年。

　　【实验室检查】

　　1、尿液脑硫脂测定 MLD患者尿中均有大量脑硫脂排出，但可能有假阴性发生，故应多次重复。

　　2、芳基硫酸脂酶A（ASA）活力检测 一般采用外周血白细胞或培养成纤维细胞进行，MLD患者无酶活力可测得。

　　3、SAPI测定 对临床有典型MID症状而ASA活力正常时，可用特殊抗体检测SAPl含量。

　　4、DNA分析 对已有先证者的家庭可对家族成员用DNA分析法进行筛查和产前诊断。

　　5、末梢（腓）神经活检 对个别临床表现与生化学检查不符合、诊断不确的患者，可考虑神经活检、找寻Schwann细胞中的脑硫脂沉积物，以明诊断。

　　【诊断】本病的确诊依据是ASA活力的检测结果，但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时，则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性。对已确诊患儿的每一家族成员必须进行ASA活力检测以确定杂合子携带者和尚未发病的患者，并可供作以后产前诊断的参考。杂合子的ASA活力大致在正常人均值的50%左右，如发现某一成员的ASA活力为正常人的10%～15%，而临床无症状时，除可能属发病前状态者外，尚应考虑ASA假性缺乏的可能性。ASA假性缺乏是由于MLD基因的等位基因Pd所造成的，Pd在人群中的携带率为10%，故在MLD患者家族中较易出现；pd的纯合子或Pd与 MLD形成的杂合子都可使ASA活力处于甚低水平，容易被误诊为发病前患者；另一方面，也可能对具有Pd基因而且患有非MLD的其他神经系统疾病者作出MLD的错误诊断。因此，应尽可能对家庭成员采用培养成纤维细胞、羊水细胞、或绒毛等进行14C-脑硫脂负荷试验和DNA分析，确定有无携带Pd基因的可能。

　　【治疗】本病患者在发病前，即症状尚未出现时，可考虑进行骨髓移植，以延缓甚或抑制病情发展；对神经系统已有广泛病变者则无满意治疗方法。

（实习编辑：黄秀杰）