神经节苷脂沉积病特点

　　神经节苷脂类广泛存在于人体各种细胞内，而以脑和神经组织中含量最高。人脑内至少含有10种不同结构的节苷脂，GM1是最主要的一种。GMl的降解必需在溶酶体中经一系列水解酶的作用逐步进行，其中任一酶的缺陷都将造成节苷脂在溶酶体中沉积，进而破坏细胞和脏器，即为神经节苷脂沉积病，其临床表现以中枢神经系统症状为主。

　　1、GMl节苷脂沉积病

　　【病因和发病机制】 GMI节苷脂沉积病是因为患儿缺乏酸性β-半乳糖苷酶、阻断了GM1降解过程所造成。该酶的作用是使GMI和其他含半乳糖的低聚糖分子所结合的半乳糖基水解脱离，其编码基因位于3p21。33。基因突变的变异型较多，故在临床上亦呈现症状迥异的各种亚型。为方便临床诊断、预后判断和遗传咨询，本病通常分为婴儿型（Ⅰ型），幼年型（Ⅱ型）和慢性晚发型（Ⅲ型）。患者除GMI外，各种组织中还有硫酸角质素等的累积。

　　【临床表现】

　　Ⅰ型患儿常在出生后不久即发病，初起表现为全身肌张力低下，吸吮力差，喂养困难，对外界反应差，出生数月内即可见肝脾肿大，常伴丑陋面容，如前额凸出，大耳，鼻梁低平，齿龈增生和巨舌。患儿精神、动作发育迟缓，至7～8月时尚不能独坐；对声音敏感，稍加刺激即可使之惊跳；动作失定向并逐渐出现眼震颤、阵发性痉挛、惊厥，腱反射亢进，腰部脊柱后突，关节强直等症状。如能存活至1岁以上，患儿常呈去大脑状态，且易反复罹患呼吸道感染，每在2岁左右死于支气管肺炎。患儿的骨髓、肝脾、淋巴结中可找得特殊的泡沫细胞。骨骼X片常显示多发性骨发育不良、骨质疏松，椎体前缘尖突和畸形等现象。约50%患儿眼底检查可发现樱红色斑。

　　Ⅱ型（晚发婴儿型，或称幼年型）的发病年龄稍晚，多数在12～18个月。首发症状常是步态异常、易摔跌等行走不稳，继而上肢运动不稳、不能独坐、独站和失语，逐渐发展至痉挛性四瘫；常见癫痫发作。患儿通常无外周神经受累和肝脾肿大，视网膜和角膜无病变，视力正常；面容正常。骨骼X片可见轻度髋臼和胸、腰椎椎体发育不良，近端掌骨畸形。患儿常因肺部感染在3～lO岁间死亡。

　　Ⅲ型患儿的发病在4岁以后，多数在儿童期和青春期，亦有迟至三四十岁者。患者常以构音障碍和肌张力改变为初始症状，病情进展缓慢，可长达数10年，智能可能轻度受损，通常无共济失调、肌阵挛、癫痫等症状；无面容异常、肝脾肿大；无视网膜、角膜病变。骨骼X片可能见到脊椎椎体轻度扁平。

　　【诊断】本病患儿尿中可见硫酸角质素排出、外周血淋巴细胞常有空泡形成、骨骼X片有特征性改变等均有助于诊断。确诊需依据外周血白细胞、培养成纤维细胞或肝活检材料的酸性β-半乳糖苷酶活性测定。

　　2、GM2节苷脂沉积病

　　本组疾病是由于缺乏己糖胺酶所致，都是常染色体隐性遗传病。该酶缺乏时，GM2分子所结合的N-乙酰半乳糖（NANA）即不能被水解脱离，造成GM2降解障碍而沉积在体内。己糖胺酶有两种同功酶，即己糖胺酶A（Hex A）和己糖胺酶B（Hex B）。两者均由两条多肽链组成：Hex A者为α和β两条肽链（α，β）；Hex B则为两条β肽链（β，β）。α和β肽链的编码基因分别位于15q23～q24和5q13，α肽链基因突变即导致Hex A活性丧失，临床表现为Tay-Sachs病；β肽链基因突变时，Hex A和Hex B两酶的活性均丧失，临床表现为 Sandhoff病。由于基因突变的种类繁多，这类疾病的临床表现变异甚大。

　　（1）Tay-Sachs病 本病又称为B型GM2节苷脂沉积病，是由于己糖胺酶a链缺陷、 GM2在神经元累积所导致，发病率约为1/11。2万。根据起病年龄和临床表现可分为婴儿型、晚发婴儿型和晚发（儿童、青春期、成人）型三种。

　　婴儿型 是最多见的GM2累积症。患儿在初生时均正常，至生后4个月左右即可出现异常的听音动作性反应，即对声音刺激（少数亦对光线或触摸等刺激）特别敏感，表现为突发惊跳和四肢伸展性阵挛；正常婴儿对声音刺激的反应（Moro反射）常随重复刺激而逐渐减退，但患儿的反应始终与刺激同步。至4～6个月时呈现精神运动发育方面的衰退征象，逐渐不能独坐、翻滚或取物，开始对外界反应淡漠；肌张力减退，锥体束征阳性，此后肢体逐渐痉挛。至8～9个月时，患儿可发生眼震颤、失明，眼底可见樱红斑。生后第2年时常有癫痫发作和脑电图异常表现，但无外周神经被侵犯征象，亦无骨骼、面容等改变。随病情进展，患儿渐至呈痴呆状，常在3～5年时死于恶病质。

　　晚发婴儿型 患儿通常在生后第2年起病，临床表现类似婴儿型。慢性晚发型患者可在儿童期、青春期或成人期的任一年龄发病，约1/3病例在10岁以前起病。初起以失语、构音障碍、行走困难、小脑共济失调等症状为主；亦有以乏力、淡漠、奇特行为等起病者；随病程进展，逐渐出现智能衰退、肌阵挛、癫痫、失明等症状；起病3～10年后，患者呈痴呆状。

　　慢性型 患者的临床表现虽然变化多端，但多数有下运动神经元和脊髓小脑受侵犯的征象，表现为眼肌麻痹，肢体肌肉张力减低、肌萎缩等。有些患者病情发展缓慢，病程可长达数10年；少数患者发病甚隐袭，症状轻微且发展极慢。

　　酶学检测是诊断Tay-Sachs病的唯一方法，可采用外周血白细胞和培养皮肤成纤维细胞进行，患儿的已糖胺酶A活力降低，己糖胺酶B活力正常或增高。

　　（2）Sandhoff病 本病又称为O型GM2节苷脂沉积病，是由于己糖胺酶β肽链的编码基因突变所致。由于β肽链的缺陷，患儿己糖胺酶A和B的活力均缺如；Hex A缺乏导致了GM2累积，部份累积的GM2也可通过代谢旁路；但由于GA2的进一步降解仍需在Hex B的参与下进行。因此Sandhoff病患儿同时有GM2和GA2的累积。此外，还有红细胞糖苷脂也贮积在各种内脏中，因为红细胞糖苷脂的降解过程亦必须依靠Hex B的水解作用。患儿脑组织中GM2含量超出正常100～200倍；GA2亦达正常的50～100倍。肝、肾脾内脏中则以红细胞糖苷脂沉积为主。

　　本病临床表现与Tay-Sachs病极相似，患儿在出生后数月内大多正常，仅惊跳现象较多，至6足月左右逐渐出现肌张力降低，不能坐、站，失明，惊厥，轻度肝脾肿大等症状。病情进展迅速，尚无有效治疗方法，常在两岁内死亡。

　　可测定血清、白细胞或培养皮肤成纤维细胞的Hex A和Hex B的活性，根据酶检测结果决定诊断和鉴别。羊水细胞酶活性测定可供作产前诊断的依据。

（实习编辑：黄秀杰）