拉莫三嗪血药浓度与疗效的关系

　　癫痫是一组或一种慢性复发性疾病，类型很多，通常难以预测。癫痫的患病率为5‰~7‰，发病率为50~100/(10·万年),75%于14岁以下发病，已1岁以内者最多[1]。

　　拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)为广谱抗癫痫药，2005年在我国上市，适用于12岁以上儿童及成人的简单部分性发作、复杂部分性发作、原发性全身强直-阵挛发作、继发性全身强直=阵挛发作的单药治疗以及2岁以上儿童及成人添加治疗，也可用于治疗合并Lennox-Gastant综合征的癫痫发作。

　　最新研究表明，LTG单药治疗儿童失神癫痫效果良好[2]，但可能会加重肌阵挛发作[3]。其疗效与患者血液浓度以及癫痫的发作类型、服用剂量等有关。LTG在临床上广泛应用，常单药或与丙戊酸钠(valproate,VPA)、卡马西平(carbamazepine,CBZ)联用。

　　LTG主要经过肝脏代谢，肝酶诱导剂可加速其代谢，如CBZ、苯妥英钠(phenytoin,PHT);肝酶抑制剂可减缓其代谢，如VPA。

　　针对此种情况，收集北京大学第一医院儿科门诊以及病房的405例服用LTG的癫痫儿童病例，对LTG进行血药浓度监测[4]，对患者依从性好，随访资料完整的病例进行分析，探讨LTG分别与VPA、CBZ等其它抗癫痫药物联合用药的相互作用，分析拉莫三嗪血药浓度与服药剂量及疗效的相关性。

　　1 资料与方法 1.1 资料在北京大学第一医院治疗的癫痫患儿，服用LTG维持剂量1月以上，监测LTG血药浓度，依从性好的患儿405例。

　　其中包括部分性发作130例、全身-强直发作108例、失神发作68例、婴儿痉挛症36例、肌阵挛20例、Lennox-Gastant综合征12例。收集患儿性别、年龄、身高、体重、LTG维持剂量、服用维持剂量LTG前后发作频率、末次服药时间、取血时间、合并用药的药物和剂量等。

　　1.2 分组及治疗方法将搜集的405例病例，按照LTG单药及联用分为5组：单用LTG、LTG+VPA、LTG+CBZ、LTG+其他(妥泰、开浦兰等)、LTG+CBZ+VPA，依次定义为1、2、3、4、5组。

　　1.3 色谱条件[4] LTG血药浓度测定方法为高效液相色谱法。色谱条件：流动相为磷酸盐缓冲液(pH=4.5)：乙腈(v/v=70：30)，使用前超声脱气30min;流速1mL/min;检测波长：320nm，检测灵敏度0.0002aufs;柱温：37℃;进样量：20Ul。

　　LTG与内标的峰面积比(Y)对LTG血药浓度(C)的回归方程为：Y=0.1824C-0.0080(r=0.9998),线性范围为：0.31~40ug/mL。治疗有效血药浓度范围为2.5~15ug/mL。

　　1.4 统计学方法用方差分析论证LTG与VPA以及CBZ之间的相互作用，用相关分析论证LTG血药浓度与服药剂量的相关性，用卡方检验验证不同组别的疗效。

　　2 结果 2.1 各组一般资料及用药情况 2组VPA剂量范围为20~42mg/(kg·d);3组CBZ剂量范围为6.6~26.6mg/(kg·d);4组TPM为5~8 mg/(kg·d)，LEV为20~38.5 mg/(kg·d)、OXC为10~20 mg/(kg·d);5组VPA为10~50 mg/(kg·d)、CBZ为4~20 mg/(kg·d)。

　　2.2 临床疗效好转标准为：维持剂量规律服药3月后癫痫发作频率少50%。第1组均为部分性发作的病例;第2组好转病例中有73例属于全身-强直发作，61例失神发作，12例Lennox-Gastant综合征，效果不明显的病例27例婴儿痉挛症，11例肌阵挛发作;

　　第3组好转病例为部分性发作，效果不明显的病例全身-强直发作;第4组好转病例8例为部分性发作、6例为全身-强直发作，效果不明显病例肌阵挛为9例、失神发作为7例;第5组好转病例数8例为全身-强直发作、4例为部分性发作，效果不明显的9例均为婴儿痉挛症。各组疗效比较差异有统计学意义(X2=22.508，P<0.05)。

　　2.3 LTG单药及多药合用相互作用统计学结果(ANOVA) F=37.261，P<0.05。两组比较：第1组和2组、第1和3组、第2和3组、第2和4组、第2和5组比较P均<0.05;第1和4组比较P=0.05;第1和5组、第3和4组、第3和5组、第4和第5组比较P均>0.05。

　　2.4 LTG服药剂量与血药浓度相关性统计学结果分析第1组：r=0.889，P<0.001;第2组：r=0.519，P<0.001;第3组：r=0.366，P=0.012;第4组：r=0.490，P=0.006;第5组：r=0.732，P<0.001。

　　3 讨论临床搜集405例服用LTG病例，均是开始用LTG治疗，控制效果不理想时加用其他药物。对其进行疗效分析，各组疗效依次为：LTG+VPA、LTG单药、LTG+VPA+CBZ、LTG+CBZ、LTG+其他，LTG+VPA疗效最佳。

　　同时用HPLC方法对服用LTG的患儿进行LTG血药浓度检测[4]，证实此五组的LTG血药浓度范围由高到低依次为：LTG+VPA、LTG单药、LTG+其他、LTG+CBZ、LTG+VPA+CBZ，基本上是血药浓度与癫痫控制效果有关，血药浓度较高，癫痫控制及效果较好。

　　3.1 服药剂量与血药浓度相关性单药LTG服药剂量与血药浓度具有明显的相关性(r=0.889，P<0.001)，LTG+VPA服用时，LTG服药剂量与血药浓度相关性明显小于LTG单药服用(r=0.519，P<0.001)，LTG合用CBZ时，LTG服药剂量与LTG血药浓度相关性更小(r=0.366，P=0.012)，LTG合用其他与LTG无明显作用的药物时，LTG服用剂量与血药浓度相关性好于与CBZ联用，但是相关性仍然比较小(r=0.490，P=0.006)。

　　LTG同时合用CBZ以及VPA时，服药剂量与血药浓度相关性仅次于LTG单药(r=0.732，P<0.001)应该与肝酶抑制剂和肝酶诱导剂相互作用的抵消有关系。

　　3.2 药物相互作用对五组数据进行方差分析， P<0.001，说明五组数据差异有统计学意义，两两对比可知：LTG+VPA可使LTG血浓度升高(P<0.001)，LTG+VPA可使LTG血浓度降低(P=0.05)，需要扩大样本量再次加以论证，LTG+VPA与LTG+CBZ与LTG+其他血药浓度差异有统计学意义(P<0.001)，LTG+VPA与LTG+其他血药浓度差异有统计学意义(P<0.001)，LTG+VPA与LTG+VPA+CBZ血药浓度具有明显的差异性(P<0.001)，其他组别差异无统计学意义。

　　3.3 浓度和疗效的关系抗癫痫药物控制发作的疗效与多种因素有关，如发作类型、起病时间、病程、病人依从性，本文着重分析LTG血药浓度与癫痫发作频率的相互关系，对数据进行卡方检验，各组对癫痫发作频率的控制具有明显差异。LTG+VPA控制效果最好，其次为LTG单药疗效，其余各组所搜集的病例不多，故效果不明显，仅供参考。

　　3.4 个例说明患儿，男，4岁，入院诊断为全身强直-阵挛发作，起始单用LTG维持剂量5mg/(kg·d)治疗，效果不明显，加用VPA维持剂量20mg/(kg·d)后，效果控制良好，LTG血药浓度6.12ug/mL。另一患儿，入院诊断相同，起始单用LTG维持剂量4mg/(kg·d)，加用VPA维持剂量18mg/(kg·d)，控制良好，LTG血药浓度9.11ug/mL。

　　说明：不是服用的VPA剂量越高，其对应的LTG浓度就越高，与病人个体差异有关系。因此监测LTG血药浓度，对病人进行个体化治疗非常必要。

　　3.5 其他 LTG单药治疗儿童癫痫的效果已有文献报道[5]，有效血药浓度为2.5~15ug/mL。单药治疗病人的耐受性好、副作用小、花费低，因此提倡LTG单药治疗癫痫，若单药控制效果不佳，可加用另一种药物，若是仍然控制不理想，可加第三种药物。

　　绝大多数疗效好的病人，血药浓度在参考浓度范围之内，越接近于上限，副反应几率越大，越接近下限，效果相对不明显[6]。就整体趋势来说，血药浓度高的，疗效相对好一点，但是因为病人个体差异，病人个体对药物的反应不同，低浓度下控制良好或者低浓度出现副反应的现象也存在。

　　LTG单药以及LTG与其他抗癫痫药合用(如妥泰、开浦兰)也需要进行血药浓度监测来寻找最佳治疗浓度。所以在治疗过程中，病人个体化治疗很重要，血药浓度是一个重要的参考依据。因此要密切关注药物血药浓度变化，根据血药浓度与临床疗效对药物剂量做出调整，严密观察药物副作用，更加有效的控制癫痫的发作。

　　癫痫治疗是多因素作用相互影响的过程，癫痫的控制，不但与发作类型、服药剂量、血药浓度有关，同时还与病程、起病时间、儿童的生活习惯、患者的依从性密切相关。在病例搜集过程中，由于临床的复杂性，有些数据不全面但是从血药浓度监测以及控制癫痫发作频率上进行了客观的分析和阐述，希望能给广大一线医师们提供有用的信息作为治疗儿童癫痫的参考。

　　综上所述，在控制儿童癫痫的治疗过程中，LTG的血药浓度与服药剂量和服药种类以及病人的个体差异同时有关系，因此需要在治疗过程中进行TDM以便更好的控制癫痫。

　　参考文献： [1]王丽,肖侠明,吴家骅,等.儿科药理学和临床药物治疗学[M].北京:人民军医出版社,2005:114-120.

　　[2]Gregory L.Holmes,L.Matthew Frank,et al.Lamotrigine monotherapy for newly diagnosed typical absence seizures in children[J].Epilepsy Research,2009,82:124-132.

　　[3]Hee Hwang,Ki Joong Kim.New antiepileptic drugs in pediatric epilepsy[J].Brain Dev,2008,30(9):549-555.

　　[4]张珅,王丽,卢炜.癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学研究[J].中国当代儿科杂志,2008,10(2):105-109.

　　[5]Ignacio Valencia,Divya S.Khurana et al.Efficacy and safety of lamotrigine monotherapy in children and adolescents with epilepsy[J].Official Journal of the European Paediatric Neurology Society,2009,13:141-145.

　　[6]P Patsalos,D Berry,BD Bourgeois,et al.Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring:A position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring,ILAE Commission on Therapeutic Strategies[J].Epilepsia,2008,9:1-38.

（实习编辑：张丽娟）