恩替卡韦VS替诺福韦：抗乙肝相关肝癌哪家强？（下）

　　慢性乙型肝炎（CHB）是世界范围内导致肝硬化、肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）和肝外并发症死亡的主要原因之一。

　　CHB的主要治疗目标是减少肝硬化、HCC的风险及肝外相关并发症的发生。恩替卡韦（Entecavir，ETV）和富马酸替诺福韦酯（Tenofovir，TDF）具有较好的抗病毒作用和耐药屏障[1][2]。

　　ETV和TDF长期规律抗病毒治疗可改善肝脏组织学，减轻肝纤维化，降低HCC、肝外并发症和死亡率。

　　目前国内外指南一致推荐ETV、TDF作为CHB的一线治疗，二者在替代终点包括病毒学应答、生化应答和组织学应答相似，并有良好的安全性和耐受性。

　　近年来国内外多项研究报道了ETV和TDF对CHB患者HCC发生率的差异，大部分研究认为CHB患者不管是否伴随肝硬化，接受TDF治疗的HCC发生率低于ETV，少部分研究认为二者无差异，来看看我们亚洲人群中最新研究进展。

　　1 TDF、ETV对临床终点事件肝硬化、HCC的发生有何差异？

　　2019年韩国一项回顾性队列研究发现TDF治疗组的HCC风险始终比ETV治疗组低，成果发表于《JAMA Oncology》。

　　全国性队列纳入24156例CHB患者，其中接受ETV治疗11464例 、TDF治疗12692例，最终发生HCC 984例，为了对照纳入住院队列CHB患者2701例，接受ETV治疗1560例，TDF治疗1141例，最终发生HCC 154例。

　　2701名CHB患者，平均年龄为48.8岁±10.5岁，1657例（61.3%）患者为男性，HCC年发病率ETV vs TDF：1.06/100人 vs 0.64/100人。

　　经多因素调整分析，与ETV治疗组相比，TDF治疗组具有较低的HCC的风险（HR 0.61，95%CI 0.54-0.70）和全因死亡率或后期移植率（HR 0.77，95%CI 0.65-0.92）[3]，TDF发生HCC风险始终比ETV治疗组低35%左右，这种联系持续存在，即使存在肝硬化。

　　2019年黄丽虹团队收录了香港2008年1月至2018年12月期间所有公立医院和诊所的住院和门诊患者。

　　首次接受ETV或TDF治疗至少6个月的成人CHB患者29123例，排外治疗前或治疗开始后6个月内发生肝癌或进行了肝移植手术的病例，平均年龄为53.7±13.3岁，18492例（63.5%）为男性，分别有1227例（4.2%）和27896例（95.8%）分别接受TDF和ETV治疗，TDF治疗的患者年龄较小（43.7 vs 54.1岁），肝硬化比例较低（2.3% vs 12.6%）。

　　中位随访3.3年，HCC发生率TDF vs ETV：0.7% vs 5.3%。TDF、ETV治疗组的HCC 5年累积发生率（95%CI）分别为1.3%（0.6%-2.6%） vs 7.5%（7.1%-7.9%）。

　　与ETV治疗相比，TDF治疗后患者发生HCC的风险下降了60%（经PS加权）[4]。

　　2019年12月香港另一项研究也得出相似的结论，发表在《Gastroenterology》[5]。

　　研究纳入2008年1月至2018年6月香港地区首次接受ETV和/或TDF治疗至少6个月的CHB患者29350例，排除了在治疗前或治疗前6个月内确诊肝癌或肝移植的患者，平均年龄为52.9±13.2岁，男性18685人，占 63.7%，其中3860人（13.2%）患有肝硬化，2485例（64.4%）和1375例（35.6%）分别为代偿性和失代偿性肝硬化，HCC发生率ETV vs TDF：19.4%vs 15.8%。

　　非肝硬化患者25490例，HCC发生率ETV vs TDF：2.7% vs 0.2%。

　　非肝硬化患者1年、3年和5年HCC的累积发病率（95%CI）分别为1.2%（1.1%-1.3%）、4.3%（4.0%-4.5%）和6.8%（6.4%-7.1%）。

　　肝硬化患者1年、3年和5年的HCC累积发病率分别为4.4%（3.8%-5.1%）、15.9%（14.7%-17.1%）和23.0%（21.5%-24.5%）。接受TDF治疗的HCC发生风险低于ETV治疗组。

　　22434例（76.4%）患者在最后一次随访时仍可以检测到血清HBV DNA水平，83.8%的患者HBV DNA<10IU/mL，HBV DNA≥10IU/mL和<10IU/mL的HCC的发生率分别为5.0% vs 3.7%。

　　TDF和ETV治疗后HCC风险差异的可能与核苷和核苷酸类似物的差异有关。

　　ETV属于核苷类似物，TDF和TAF属于核苷酸类似物。Murata等通过[6]补充TDF后发现血清干扰素（IFN-λ3）水平升高，IFN-λ3的升高可以进一步抑制HBsAg的产生，ETV则无该效应。

　　2019年日本的一项研究使用TDF、ETV治疗9年的平均HBsAg水平较基线分别下降1.57±1.17log IU/mL和0.47±0.60log IU/mL[7]，差异具有统计学意义，HBsAg与肝细胞内的cccDNA的活性有关。

　　从这点上看，TDF似乎抗病毒效应较ETV有优势。此外，干扰素-λ3具有抗病毒以及抗癌作用，可能是导致TDF较ETV控制HCC发生率更有优势的因素之一。

　　综上，目前亚洲人群多项研究表明TDF较ETV具有较低的HCC的发生率，但TDF治疗比率远远低于ETV，接受TDF治疗的患者更年轻，HBeAg阳性比例高，女性居多，合并肝硬化和糖尿病的可能性小，此类患者临床预后好。

　　因此，TDF较ETV具有较低的HCC的发生率，该结果值得进一步商榷。

　　也有不一样的声音，2019年首都医科大学一项纳入国内外13项研究的meta分析得出ETV和TDF相比，在HCC发生率、生化应答、病毒学应答、血清学转换和耐药率方面，均无显著性差异[8]（P值分别为0.08、0.39、0.31、0.38和0.95），结果于2019年10月在线发表于Gut Liver。

　　因此，长期规律抗病毒治疗和获得持续病毒应答相较于ETV和TDF那种预防HCC效果好，更具有临床意义。

　　2 长期抗病毒治疗，ETV vs TDF的安全性

　　药物安全是长期抗病毒治疗的关键。

　　ETV在TDF上市多年前就已广泛应用，TDF由于肾脏和骨骼的安全问题，老年、肥胖、严重肝病、糖尿病和肾脏改变的患者可能优先考虑使用ETV。

　　既往国内、国外高质量研究一致认为ETV、TDF具有较好的安全性和耐受性，也有不一样的声音。

　　Choi等[3]认为核苷类似物如ETV可能诱导产生肿瘤细胞因子致癌，该假设是基于接受高剂量ETV治疗的动物实验，局限于临床前期阶段。

　　韩国一项近2000例CHB接受ETV治疗的队列研究，在治疗的前5年，HCC年发病率与接受ETV治疗5年后的发病率相似（2.29% vs 1.66%，P=0.22）[9]，HCC的发生率并未随着ETV抗病毒时间延长而增加，目前尚无ETV长期抗病毒致癌的证据。

　　一项3期临床试验发现TDF的另一前体药富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在骨密度和肾功能方面的影响明显小于TDF，ALT正常化率优于TDF，TAF相对于其他核苷类似物的临床相对益处仍在进一步研究，目前明确的是早期ETV/TDF治疗获得持久病毒应答是降低HCC发展的关键。

　　3 长期抗病毒治疗，ETV vs TDF的耐药性

　　长期抗病毒治疗，基因耐药屏障至关重要。

　　ETV和TDF都具有较好的耐药屏障。ETV必须产生3个基因突变，耐药表型才会发生改变，5年耐药发生率仅有1.2%[10]。

　　TDF产生耐药性至少需要4个基因突变，治疗8年还没有发现耐药。因此，患者只要按医嘱用药，依从性好，一般很少发生耐药。TDF、ETV长期抗病毒治疗耐受性好，TDF较ETV可能具有更高的耐药遗传屏障。

　　4 不同人群应如何选择TDF/ETV？

　　尽管目前大部分研究支持TDF似乎在控制HCC发生率较ETV有优势，但目前仍无大型随机对照试验等高质量数据支持。

　　现实世界中，患者常常多病共存，儿童、孕期妇女等特殊人群往往在研究之外，且受种族、药物选择、地域基因型、耐药率、患者治疗基线以及是否存在肝硬化、共患疾病以及筛查监控等多因素的影响。

　　因此，目前的研究不应导致ETV向TDF的广泛式转变。

　　目前国内外指南均一致推荐ETV、TDF、TAF作为CHB的一线治疗药物。

　　ETV、TDF、TAF总体安全性和耐受性良好，耐药率低，但对于年龄>50岁，存在失代偿期肝硬化、糖尿病，脂肪肝，蛋白尿或肾脏损伤等高危因素者以及慢性肾脏病患者、肾功能不全、接受肾脏替代治疗或低磷血症患者，长期应用激素或应用降低骨密度的其他药物、有脆性骨折病史或骨质疏松等骨病患者，应该选择ETV等治疗，而不宜选择TDF治疗。

　　已应用TDF 的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，应该换用ETV、TAF等治疗。

　　若无以上高危因素以及肾脏、骨骼疾病者，CHB患者首次选用可根据患者经济能力、地方医保纳入情况、药物可及性等选择其一。

　　应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的CHB患者，可选用ETV、TDF、TAF，疗程、随访监测和停药原则与普通CHB或肝硬化患者相同。

　　特殊人群：孕妇CHB患者，可选用TDF抗病毒，不影响母乳喂养，当孕妇HBV DNA>2×105 IU/mL推荐孕24-28周使用TDF阻断HBV母婴传播[11]，产后3周停药。

　　CHB儿童患者应尽早进行抗病毒治疗，可选药物包括ETV或TDF治疗、普通干扰素或聚乙二醇干扰素。

　　对于进展期肝病或肝硬化患儿，１岁及以上儿童可考虑普通干扰素治疗，２岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗，５岁及以上儿童可选用peg-IFN-α-2a，12岁及以上儿童可选用TAF治疗。

　　HBV的自然史研究表明，HCC在HBV DNA水平20万IU/mL或更高的人群中风险最高，正常对照组与HBV DNA水平低于2000IU/mL的治疗组，二者的HCC发生率没有统计学差异[5]。

　　因此有效的长期抗病毒治疗和持续病毒应答是治疗的首要目标，相较于ETV和TDF哪种更好的预防HCC，更具有临床意义。

　　参考文献：

　　[1]Terrault NA，Lok ASF，McMahon BJ，et al. Update on prevention， diagnosis， and treatment of chronic hepatitis B：AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67：1560-1599.

　　[2]European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee， European Association for the Study of the L.EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67：370-398.

　　[3]Choi J，Kim HJ，Lee J，et al.Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B：a Korean September 27，2018.JAMA Oncol. doi：10.1001/jamaoncol.2018.4070.

　　[4]Yip CF， Wong WS， Tse YK， et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03

　　[5]Terry Cheuk-Fung Yip，Vincent Wai-Sun Wong，Henry Lik-Yuen Chan Tenofovir is Associated With Lower Risk of Hepatocellular Carcinoma ThanEntecavir in Patients With Chronic HBV Infection in China.Gastroenterology(2019)，doi：https：//doi.org/10.1053/j.gastro.2019.09.025.

　　[6]Murata K， Asano M，Matsumoto Aet al.Induction of IFN-lambda3 as an additional effect of nucleotide，not nucleoside，analogues：a new potential target for HBV infection.Gut.2018;67：362-71.

　　[7]Morikawa K， Umemura M，Ogawa K，et al.Long-term effect of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen in chronic hepatitis B patients. EASL2019. FRI-195.

　　[8]Wang X， Liu X， Dang Z， et al. Nucleos(t)ide Analogues for Reducing Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B Patients： A Systematic Review and Meta-Analysis. Gut Liver. 2019 Oct 18. [Epub ahead of print]

　　[9]Kim BG，Park NH， Lee SB，et al.The risk of hepatocellular carcinoma within and beyond the first 5 years of entecavir in Korean patients with chronic hepatitis B published online July 27，2018.Liver Int.2018. doi：10.1111/liv.1393

　　[10]Seto WK，Lo YR，Pawlotsky JM，et al.Chronic hepatitis B virus infection. Lancet 2018;392：2313-2324

　　[11]中华医学会感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》