多巴胺受体激动剂戒断综合征，神经科医生不得不知的用药陷阱

　　多巴胺激动剂是有效和广泛使用用于治疗帕金森病（PD）的运动症状，是PD治疗的一线用药或者作为左旋多巴的辅助用药，疗效可靠。

　　但是，多巴胺激动剂可能产生明显的副作用，如幻觉、认知变化和冲动控制障碍，这个时候可能需要减量或者停用。

　　不同的患者表现出不同的多巴胺激动剂的耐受性。如一部分人减量或者停用更换其他多巴胺激动剂后未有任何不适症状，另一部分人则会因为减量或者停用后，PD症状恶化，出现焦虑、出汗、吸毒等精神和身体上的痛苦症状，只能再次给予足够量的多巴胺激动剂才能缓解症状，其他如治疗PD的药物左旋多巴等难以缓解。

　　这种因为多巴胺激动剂减量或者停用后引起的综合征，在2010年由Rabinak和Nirenberg首次提出并被命名为多巴胺激动剂戒断综合征(dopamine agonist withdrawal syndrome，DAWS）。

　　流行病学概况

　　我国目前没有DAWS的具体流行病学资料。国外的资料报告DAWS发生在多巴胺激动剂减量或者停用的15-19%的患者中。

　　临床表现

　　DAWS主要表现为焦虑、恐慌症、抑郁症、躁动、易怒、毒品的渴望、出汗、恶心、呕吐、疼痛、失眠。可发生于多巴胺激动剂减量开始的早、中、晚期，一些患者是自限性的，另一些则可能持续数月至数年。

　　在Shnehal Patel对306名PD患者的回顾性研究表明其中19.6%的PD患者在减量多巴胺激动剂过程中发生了DAWS，在DAWS症状中占比最多的是躁动，如下图。最快改善DAWS症状的方法是补充多巴胺激动剂。

　　病理生理学

　　对DAWS的发病机制了解甚少。

　　多巴胺涉及到人类和动物的每一种行为，在运动回路中都起着关键作用。

　　在PD患者，多巴胺替代疗法补充黑质纹状体途径有助于改善PD患者运动症状，同时刺激中脑皮质回路。

　　过度的刺激中脑皮质边缘回路中发现了寻求奖赏的行为（reward-seeking behaviors）和成瘾性，如多巴胺失调综合症和冲动控制障碍。

　　同样，可卡因和其他物质激活相同的多巴胺能奖赏系统会产生成瘾和戒断。进一步需要进行神经影像学、遗传、分子和生化研究阐明DAWS的潜在机制。

　　DAWS的危险因素

　　多项研究证实，冲动控制障碍以及每日高剂量的多巴胺激动剂是DAWS的重要危险因素。据推测，这些病人可能患各种成瘾综合症的概率增加。特别是，多巴胺激动剂的等效左旋多巴的日剂量(LEDD)≥150 mg被发现与DAWS的较高风险相关，即每日普拉克索≥1.5 mg，罗匹尼罗≥7.5 mg，或罗替戈汀≥5 mg的，这些多巴胺激动剂常用的维持剂量也在其中。

　　在一些研究中，累积暴露于多巴胺激动剂和总多巴胺能药物剂量也被发现与DAWS发生有关。

　　Garcia等人以抽象形式提出的最新数据表明有深部脑刺激的历史可能会增加DAWS的风险。研究发现，若没有有冲动控制障碍、深部脑刺激历史和≥150mg的等效左旋多巴的多巴胺激动剂，发生DAWS可能性是3%；而存在的三个因素中的一个增加到30%的可能性，具有两个因素可能性增加到70%。当这三个因素都存在时，DAWS的风险是92%。

　　其他人口因素(例如：减量多少或诊断时的年龄、性别、种族、婚姻状况或吸烟史)未发现与DAWS发展有关。没有发现DAWS的发生与多巴胺激动剂药物类型有关，如普拉克索、罗匹尼罗等。几项研究反复证明了多巴胺激动剂的逐渐减少或完全停用与部分停用似乎没有改变DAWS的风险。

　　DAWS的预防和处理

　　由于DAWS在神经病学家和专科医生的认识度不够，很容易被误诊为服药剂量不足，导致诊断延迟和预后不良。笔者认为早发现危险因素和识别DAWS的症状对于预防和处理是非常重要的策略。

　　由于冲动控制障碍和较高的多巴胺激动剂剂量是DAWS确定的危险因素，因此需谨慎使用高剂量多巴胺激动剂(特别是≥150mg等效左旋多巴剂量)，以及强烈建议对这些高危患者进行监测。尽管没有明确的证据表明多巴胺激动剂减量的速度与DAWS风险相关，但是尽可能慢的减量，特别是那些高剂量的。

　　同时非常重要的是在开始多巴胺激动剂减量时，临床医生应该告知患者和家属详细的潜在副作用和并发症，包括DAWS。冲动控制障碍和DAWS的迹象应在每次就诊时对有危险的患者进行评估。

　　目前，对于DAWS没有标准的治疗方案或正在进行的临床试验。使用左旋多巴、抗抑郁药、抗焦虑药、麻醉剂、抗癫痫药和认知行为疗法治疗通常不会产生满意的效果。减轻症状的唯一有效方法是多巴胺激动剂恢复使用，但是同时伴随原有的多巴胺激动剂的副作用增加。

　　总  结

　　总之，在PD治疗中，DAWS是多巴胺激动剂减量时的相关并发症之一。它影响了多达19%的接受多巴胺激动剂减量治疗的PD患者。

　　尽管其很流行，但仍然存在一种未被充分认识的情况，可能会造成严重影响。最初DAWS描述为发生在冲动控制障碍患者身上的一种严重的刻板的精神神经症候群。最新的数据显示，冲动控制障碍可能不是一个绝对的因素，但这是经历多巴胺激动剂逐渐减少的PD患者发生DAWS的一个重要危险因素。

　　此外，临床DAWS的症状范围可能比最初描述的更宽。没有明确的证据表明剂量减少的速度和DAWS发生风险有关。由于缺乏有效的治疗方法，谨慎减少多巴胺激动剂可能是最小减少DAWS发生的有益方法。

　　因此，面对如此高的DAWS发生率，在选用多巴胺激动剂作为单一治疗或左旋多巴的辅助治疗时应该考虑其出现的戒断综合征。

　　由于对DAWS的了解甚少，目前还不能就多巴胺激动剂在治疗PD患者中的地位有任何猜测。未来的需要对更大样本的研究来进一步阐明这种可能性DAWS的危险因素和治疗。

　　参考文献：

　　[1] X. Garcia， S. Patel， M.E. Mohammad，et al.Higher doses of dopamine agonists， impulse control disorders and history of deep brain stimulation (DBS)： risk factors for dopamine agonists withdrawal syndrome(DAWS)？ [abstract]， Mov Disord，2016，31 (Suppl. 2).

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　　[5]Patel S ， Garcia X ， Mohammad M E ， et al. Dopamine agonist withdrawal syndrome (DAWS) in a tertiary Parkinson disease treatment center[J]. Journal of the Neurological Sciences， 2017， 379：308-311.