厉害了！国内首款ADC药物T-DM1即将获批

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　　国内乳腺癌患者千呼万唤的T-DM1

　　2020年1月16日，罗氏注射用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的上市申请（受理号：JXSS1900012/13）在国家药品监督管理局（ NMPA ）官网的审核状态变为「在审批」，有望成为国内首款上市的ADC药物。

　　相比恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine），T-DM1这个名字更为人们所熟悉。

　　T-DM1是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(即ADC药物)，具有“团灭”HER2阳性肿瘤细胞的特点。该药由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年被FDA批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，并在2019年再下一城，被FDA批准用于接受紫杉类和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

　　▍T-DM1重要临床研究回顾

　　1. 转移性乳腺癌：EMILIA研究

　　一项随机、多中心、开放标签试验(EMILIA)(NCT00829166)，评估991例HER2阳性、无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者，既往使用过紫杉类和曲妥珠单抗治疗，仅接受过辅助治疗的患者入组需要满足在完成辅助治疗期间或六个月内复发。

　　乳腺肿瘤样本检测结果为HER2过表达，其定义为3+IHC或中心实验室检测的FISH扩增率≥2.0。

　　患者被随机分配(1：1)接受拉帕替尼加卡培他滨或T-DM1。

　　EMILIA研究主要疗效总结

　　EMILIA研究结果： T-DM1组相比对照组中位无进展生存期（PFS）：9.6个月 VS 6.4个月； 中位总生存期（OS）：30.9个月 VS 25.1个月，P值均有统计学意义。

　　结论：T-DM1组mPFS和mOS均优于拉帕替尼联合卡培他滨组，研究者认为T-DM1应该作为曲妥珠单抗联合紫杉类耐药后的首选治疗。

　　2. 早期乳腺癌：KATHERINE研究

　　KATHERINE(NCT01772472)是一项随机、多中心、开放的III期研究，用于评估T-DM1与曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性原发性乳腺癌患者的疗效和安全性。共入组1486例HER2阳性早期乳腺癌患者，在入组前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗等术前辅助治疗，但在乳腺/腋窝淋巴结中仍发现病理性残留病灶。

　　试验的主要终点是无侵袭性疾病生存期(iDFS)，也就是从接受辅助治疗开始到浸润性乳腺癌复发或死亡的时间。次要终点为无病生存期（DFS）和OS。患者随机(1：1)接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗。

　　KATHERINE研究主要疗效总结

　　KATHERINE研究结果：T-DM1组与曲妥珠单抗组iDFS事件发生率：91(12.2%) VS 165(22.2%)；DFS率：98(13.2%) VS 167(22.5%)。

　　结论：T-DM1优于曲妥珠单抗，能使残留病灶患者的复发风险显著降低。

　　▍HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗格局

　　根据《2019 CSCO乳腺癌诊疗指南》HER2阳性晚期乳腺癌一线首选治疗为：多西他赛+卡培他滨+曲妥珠单抗（TXH）方案，二线首选方案为拉帕替尼联合卡培他滨。

　　目前国际上HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合多西他赛。在抗HER2的二线治疗中， T-DM1目前是国际上标准的抗HER2二线治疗方案。期望不久的将来T-DM1在国内上市，给二线治疗带来更多选择。

　　▍更多在路上的靶向HER2阳性恶性肿瘤的药物

　　新型抗HER2抗体(Abs)：如Margetuximab（又名MGAH22）是一种源于生物制药公司MacroGenics专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体；MCLA-128：靶向HER2/3的双特异性抗体，与肿瘤细胞上大量表达的HER2结合，并通过与HER3结合有效地阻断heregulin(人表皮生长因子受体调节蛋白，HRG)刺激的肿瘤细胞生长；ZW25（通过双侧位靶向HER2介导其对HER2表达肿瘤的治疗作用）、PRS-343（靶向4-1BB/HER2双特异性抗体），以及BTRC4017A、MM-111等新型抗HER2抗体。

　　新型ADCs：ZW49、A166、MED 11426、SYD985、XML1522、ALFP7、ARX788、RC48等。

　　强效酪氨酸激酶抑制剂：Neratinib、Pyrotinib、Poziotinib、Tucatinib等。

　　总结

　　从Trastuzumab（1998年获FDA批准）到T-DM1（2013年获FDA批准）花了15年，而从T-DM1到DS-8201只用了6年。

　　上市只是迈出可及性的第一步，接地气的价格才是医患更加关心的。

　　期望越来越多的重磅好药早日上市，并且价格越来越亲民。

　　02

　　美国FDA：K药成功获批膀胱癌新适应证

　　2020年1月8日，大名鼎鼎的K药（帕博利珠单抗）再次传来捷报：FDA批准其用于卡介苗（BCG）无反应、高风险、NMIBC 原位癌（CIS）伴或不伴乳头状瘤、不适合或拒绝进行膀胱切除术的患者。

　　K药该适应证的获批是基于其多中心单臂II期临床研究KEYNOTE-057的研究结果。该研究共招募148名高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC：non-muscle invasive bladder cancer）患者，其中96例携带对卡介苗（BCG）无响应原位癌（CIS）并伴或不伴乳头状病变。患者每3周接受200 mg 固定剂量K药治疗，直至疾病复发、疾病进展、不可接受的毒性，或在无疾病进展的患者中治疗直至24个月。

　　结果显示，上述96名高危NMIBC患者接受K药治疗3个月时的完全缓解（CR）率达41％（95％CI：31，51），中位缓解时间为16.2个月，完全缓解时间超过12个月的患者比例为46%。1年后，有46%的初始应答者保持缓解，占疗效分析中所有患者的19%，低于国际膀胱癌组推荐的30%标准。且安全性良好。

　　基于以上研究结果，K药被授予优先审查，顺利获批。

　　补充知识：

　　1、什么是非肌层浸润性膀胱癌？

　　膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌。

　　膀胱尿路上皮癌分为非肌层浸润性尿路上皮癌和肌层浸润性尿路上皮癌。临床上75%的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌，术后复发率高。

　　2、非肌层浸润性膀胱癌常规如何治疗？

　　经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor， TURBT)是非肌层浸润性膀胱癌(non－muscle invasive bladder cancer， NMIBC)诊断和治疗的首选方案，但高达45%的患者在单用TURBT治疗后1年内肿瘤复发，6%～17%的患者会出现肿瘤进展。

　　3、高危非肌层浸润性膀胱癌治疗和卡介苗（BCG）有什么关系？

　　膀胱灌注治疗是通过向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，或注入免疫制剂如卡介苗(bacillus calmette guerin， BCG)、干扰素等直接杀伤肿瘤细胞或诱导体内非特异性免疫反应，从而达到降低肿瘤复发和进展的风险。膀胱灌注治疗可以单独使用或作为经尿道手术后的局部辅助治疗手段，对机体全身影响小，患者接受度较高，也是目前泌尿外科最常见的操作之一。

　　高危组NMIBC：TURBT术后即刻可以进行单次剂量的膀胱灌注化疗，后续进行膀胱诱导灌注和维持灌注，建议使用BCG或化疗药物，灌注时间为1～3年。

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　　美国FDA：首款GIST精准治疗药物Avapritinib上市

　　仅凭43例单臂、I期临床就能获得FDA批准上市的新药什么来头？2020年1月9日，FDA批准Avapritinib用于治疗携带血小板源性生长因子α（PDGFRα）18外显子突变的不可切除或转移性胃肠间质瘤（GIST）成人患者，其中也包括PDGFRA D842V突变这种最常见的18外显子跳跃突变类型。

　　该适应证获批基于NAVIGATOR研究结果：一项43例携带PDGFRA 外显子 18 突变的开放标签、多中心、单臂I期临床研究。其中38例患者携带PDGFRA D842V突变。患者接受Avapritinib 300mg或400mg每日1次治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

　　携带PDGFRA外显子18突变的总体人群，总缓解率（ORR）为84％，其中7％完全缓解，77％部分缓解。携带PDGFRA D842V突变的患者亚组ORR更高，ORR为89％，其中8％完全缓解，82％部分缓解。虽然中位缓解持续时间尚未达到，但有61％的外显子18突变的缓解患者缓解持续时间达6个月或更久（持续缓解的患者中31％的随访时间少于6个月），且安全性良好。

　　FDA授予该申请优先审查和突破性疗法认定。Avapritinib也获得了快速通道和孤儿药物认定。

　　补充知识：

　　1、胃肠间质瘤是胃癌吗？

　　胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，也是迄今为止靶向药物治疗最成功的实体肿瘤。胃癌（gastric carcinoma）是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤。二者组织来源不同。

　　2、GIST现有治疗格局是怎样的？

　　手术切除：是胃肠道间质肿瘤首选且唯一可能治愈的方法。GIST高危患者术后复发转移率高，可达55%～90%，其中80%在术后1～2年内有3/4局部复发，半数还同时出现肝转移。虽有可能再切除，但难以提高生存率，原发灶切除彻底无转移灶者5年生存率54%（50%～65%），不能彻底切除或转移者5年总生存期<35%，不能切除者总生存期 9～12月。

　　靶向药物治疗是复发转移性GIST的标准治疗，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是一、二、三线药物，靶向药物显著延长了复发转移性GIST病人的生存时间，同时随着靶向药物治疗时间的延长，耐药后出现疾病进展的问题几乎不可避免。

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　　美国FDA：2款抗癌药获孤儿药审批资格

　　▍首个皮下给药PD-L1单抗用于治疗胆管癌

　　KN035（Envafolimab）是全球首个可采用皮下注射给药的PD-L1抗体，与已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比有差异化优势，可用于不适合静脉输液的患者，同时具有降低医疗成本的潜力。目前与思路迪合作在中国、美国和日本针对多个肿瘤适应证同步开展临床试验，部分适应证已进入Ⅲ期临床。本次FDA授予KN035孤儿药资格用于治疗胆道癌。

　　▍治疗急性髓性白血病(AML)的同种异基因CAR-T疗法

　　BioPharm（TCB）是一家异基因CAR-T免疫肿瘤学产品的开发商，以及γδT（GDT）细胞疗法领域的领导者。TCB002是一种由已激活的和扩增的GDT细胞组成的异基因细胞疗法。由来自健康捐赠者的GDT细胞组成，在纯化并配制输注给患者之前进行了大量扩增和活化。利用GDT作为细胞治疗载体具有更安全、更有效等潜在可能优势，捐赠者的选择标准是基于这些细胞是强效的癌细胞杀手，并且与患者自身的细胞相比，这些细胞是一种更有效、更稳定的治疗方法。

　　该项研究于2018年底获得监管批准，患者招募于2019年1月启动，研究正在捷克共和国布拉格的血液学和输血研究所（úHKT）进行。本次FDA授予TCB002孤儿药资格用于治疗急性髓性白血病(AML)，目前仍处于I期临床研究（NCT03790072）阶段，结果值得期待。