郭晔教授：头颈肿瘤迎来以靶向治疗药物为基础的联合治疗新曙光

　　2019年新版《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》中，西妥昔单抗联合化疗用于复发转移性头颈部鳞癌一线治疗由2类证据更新为1A类证据，实现了与NCCN指南和ESMO指南的紧密接轨，进一步夯实了西妥昔单抗靶向治疗在复发转移性头颈部鳞癌治疗中的地位。今年ASCO大会上，关于头颈肿瘤的许多研究都有西妥昔单抗的“身影”，既有与传统化疗、放疗的联合应用，也有与CDK4/6抑制剂、抗ErbB3单抗、PD-1/PD-L1抑制剂等新药或在研药的联合应用，让我们看到了以靶向治疗药物为基础的联合治疗曙光的到来。为此，医脉通在ASCO现场特邀郭晔教授解读西妥昔单抗联合治疗在头颈部肿瘤的应用方向和前景。

　　问题1：在西妥昔单抗联合化疗的一线标准治疗方案以外，本次ASCO年会上发布的西妥昔单抗与已上市或在研的靶向治疗新药或免疫治疗新药联合应用的结果显露出潜在前景。请您介绍下探索西妥昔单抗联合这些新药的背景？

　　郭晔教授：西妥昔单抗已获美国FDA批准用于治疗铂类化疗失败后的复发或转移性头颈部鳞癌。尽管如此，靶向治疗单药用于头颈鳞癌的有效率仍相对较低，较低的肿瘤缓解率使得二线治疗的结果可能不十分尽如人意。个人认为，未来西妥昔单抗联合其他靶向治疗或免疫治疗，使患者获得较高的客观缓解率和总生存的可能性更大，从而能进一步改善这部分难治性患者的临床结局。

　　问题2：您如何评价西妥昔单抗在与以上药物联用中的地位？

　　郭晔教授：西妥昔单抗作为一种抗EGFR靶向药物，一直以来在头颈部肿瘤尤其是局部晚期和晚期头颈部肿瘤中占据非常重要的地位。在过去的三年里，PD-1单抗在头颈部肿瘤领域取得了较大进步。今年ASCO公布的KEYNOTE-048研究显示，免疫治疗联合化疗在（CPS大于20%/大于1%患者）一线治疗中具有较好的疗效，这在一定程度上会影响EGFR靶向治疗在头颈肿瘤治疗中的地位。但对于EGFR高表达的头颈肿瘤来说，西妥昔单抗靶向治疗仍然占据非常重要的地位，未来这类患者的治疗策略也可能会有调整。另外对于一线联合化疗以及免疫治疗失败的患者，以西妥昔单抗为基础的联合治疗，如西妥昔单抗联合CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、其他靶向治疗药物或免疫治疗，能进一步改善这部分患者的疗效。

　　问题3：与现有西妥昔单抗联合化疗相比，您对西妥昔单抗在与以上药物联用的前景有哪些期待？

　　郭晔教授：西妥昔单抗联合化疗是复发或转移性头颈部鳞癌一线治疗的金标准。如今，PD-1单抗联合化疗也取得了较好的结果，未来有可能更多的医生会尝试在CPS高表达患者中选择PD-1单抗联合化疗的一线治疗方案，这无疑会影响西妥昔单抗的治疗地位。因此，以西妥昔单抗为基础的联合治疗是未来的发展方向。此外，西妥昔单抗的作用机制为抑制EGFR，与其他靶向治疗药物以及PD-1单抗的作用部位和机制并不相同，联合此类药物的毒副作用往往不会存在叠加的现象。已经有小样本量研究显示，联合治疗能很好地提高患者的缓解率和总生存，使复发或转移性头颈部鳞癌患者能够接受多线治疗，进一步改善其预后较差的现状。我认为未来西妥昔单抗的联合治疗具有很好的应用前景，很有可能会改善复发或转移性头颈部鳞癌患者的总生存，当然还需要更大样本量以及随机研究来进一步验证。

　　研究简介

　　与CDK4/6抑制剂联合

　　双盲随机2期研究（PALATINUS）：Palbocilib联合西妥昔单抗对比安慰剂联合西妥昔单抗治疗铂类药物耐药、西妥昔单抗初治、HPV阴性的头颈癌（Abstract 6013）

　　既往研究发现，CDK4/6和细胞周期蛋白D1（CD1）调节复合物的过度激活驱动人乳头状瘤病毒（HPV）阴性头颈鳞癌（HNSCC）的细胞周期进程和肿瘤生长，哌柏西利（PAL）是一种选择性的CDK4/6抑制剂，可以通过对抗下调CD1的作用来逆转西妥昔单抗的耐药性。

　　美国研究者开展了一项随机双盲2期研究，提示在铂类药物耐药、HPV阴性的HNSCC患者中，PAL联合西妥昔单抗较西妥昔单抗有延长中位OS的趋势。

　　此项研究纳入铂类药物耐药、西妥昔单抗初治、HPV阴性的HNSCC患者125例，接受西妥昔单抗联合PAL（A组，65例）或安慰剂（B组，60例）。结果发现：A、B两组的中位OS期为9.7（7.3-13.9）个月vs 7.8（6.7-10.6）个月[体能状态（PS）分层：HR=0.82，95%CI，0.54-1.25，P=0.18]，中位PFS期为3.9个月vs 4.6个月（PS分层：HR=1.00，95%CI 0.7-1.5，P=0.5）。血液学不良事件在A组中更常见。仅11名患者（9%）后续接受了免疫治疗。

　　与抗ErbB3单抗的联合

　　CDX3379-04：CDX-3379联合西妥昔单抗治疗晚期头颈鳞癌（HNSCC）的2期评估（Abstract 6025）

　　CDX-3379是一种抗ErbB3单克隆抗体，在临床前模型中表现出增强靶向治疗的抗肿瘤活性。在1期临床研究中，CDX-3379单独应用以及与西妥昔单抗联合应用的耐受性都较好。本次ASCO年会上发布了开放标签的2期临床研究的结果，提示CDX-3379与西妥昔单抗联合治疗具有较好的耐受性（主要不良反应为腹泻），在既往西妥昔单抗耐药的HNSCC患者中观察到治疗有效的表现。

　　研究纳入了14例晚期、HPV阴性的HNSCC患者治疗，这些患者之前都接受过放疗、抗PD-1抗体和西妥昔单抗治疗（6个月内因耐药发生进展），部分接受过手术治疗（10/14）和化疗（10/14）。患者接受CDX-3379（初始剂量12 mg/kg IV，q21d）和西妥昔单抗（负荷剂量400 mg/m2；250 mg/m2 IV，qw），直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。主要终点为客观有效率（ORR）。

　　结果发现，1例患者CR已持续8.1个月以上，7例患者病情稳定（SD），其中4例肿瘤缩小（减少8%-27.5%）。3例患者继续治疗。治疗相关的不良事件一般为1-2级，包括腹泻（53%）、低钾血症（20%）、QT间期延长（13%）和皮疹（13%）。

　　与免疫治疗联合

　　开放标签、非随机、多臂、2期研究队列1中期分析：评价帕博利珠单抗联合西妥昔单抗治疗复发/转移（R/M）HNSCC的疗效（Abstract 6033）

　　美国研究者开展了一项关于帕博利珠单抗联合西妥昔单抗用于R/M HNSCC的多臂、开放标签、非随机的2期研究，本次年会发布了队列1（抗PD-1/PD-L1单抗和西妥昔单抗初治患者）的中期无效性分析结果，提示帕博利珠单抗联合西妥昔单抗对铂类药物耐药/不适合的R/M  HNSCC患者具有潜在的有效性，达到了该研究继续进行的方案要求。

　　此项研究纳入铂类药物耐药/不适合的R/M HNSCC患者14例，给予帕博利珠单抗（200 mg，IV，d1）和西妥昔单抗（负荷剂量400 mg/m2；250 mg/m2 IV，qw），q21d。主要终点为6个月总体缓解（完全缓解和部分缓解）率。次要终点为12个月PFS率、OS、缓解持续时间、安全性及相关性分析。

　　结果发现：6个月时，6名患者（42.8%）实现部分缓解，符合研究继续进行的方案要求。4名患者（28.6%）病情稳定，4名患者（28.6%）病情进展。中位PFS期为128天（4.3个月）。部分缓解患者的中位疗效持续时间为160.5天（5.4个月），病情稳定患者的中位疗效持续时间为133天（4.4个月）。疾病控制（部分缓解+稳定）率为71.4%。3级治疗相关毒性反应有7人次。2名患者因毒性反应停止使用西妥昔单抗，但均继续使用帕博利珠单抗。

　　与avelumab（PD-L1）单抗联用

　　在研随机2期研究（EACH）：评估抗PD-L1单抗avelumab联合西妥昔单抗对比单药avelumab治疗R/M HNSCC的安全性和有效性（Abstract TPS6091）

　　英国研究者在本次ASCO年会还发布了一项正在进行的在研临床研究（TPS），此项随机2期研究（EACH）旨在检验西妥昔单抗与avelumab（一种全人源化IgG1抗PD-L1单抗）之间潜在协同作用的安全性和有效性，主要终点是24周疾病控制率（DCR）。