孙建国教授：小细胞肺癌治疗铁树开花，免疫治疗一线取得关键突破！

　　来源| 医学界肿瘤频道

　　小细胞肺癌（SCLC）一直是困扰临床工作者的难题，占比虽远不及非小细胞肺癌（NSCLC），恶性程度却超出NSCLC一大截，晚期SCLC的平均总生存期不足1年（9～11个月）。而且SCLC治疗似乎止步不前，20多年来几无进展。

　　眼看着“同胞兄弟”NSCLC分子靶向治疗和免疫治疗进展层出不穷，新药推陈出新，SCLC治疗还挣扎在贫困线上，濒临无药可用的境地，真是叫人着急。

　　不过，今年SCLC免疫治疗终于有了起色！首先FDA 在年中批准了纳武利尤单抗二线治疗复发SCLC；接着在9月份世界肺癌大会（WCLC），IMpower 133研究公布了atezolizumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC无进展生存期（PFS）/总生存期（OS）的阳性结果，1周后NCCN指南对IMpower133的治疗模式予以I类优先推荐，这是20年来SCLC治疗首次取得一线突破。

　　基于这些重大进步，“医学界”特邀采访了陆军军医大学新桥医院肿瘤科副主任孙建国教授，请他解读SCLC的疾病特征和治疗进展，还有任何不懂的，一起学习起来！

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　　SCLC是肺癌中侵袭性最强的亚型，能否请您大概介绍下小细胞肺癌的流行病学状况？主要的疾病特征？

　　孙建国教授：

　　相对NSCLC，SCLC是肺癌中的“少数民族”，约占所有原发性支气管肺癌的15%~20%。其发病人群大多年龄偏大，并且以吸烟者为多，与吸烟关系密切。从治疗进步来说，SCLC研究进展相对于NSCLC偏少，过去20多年鲜有突破。

　　SCLC典型的病理生理学特征是恶性程度高、并且早期就易发生广泛转移。在治疗方面，SCLC以化疗为主，对化疗的敏感性好，但非常容易出现耐药，且耐药后的二线治疗疗效较差。因此，SCLC患者的生存期较短、治疗顽固、预后很差，大多数SCLC患者在初诊时已经进入广泛期，若不治疗其中位生存期仅2-4月。

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　　不同于非小细胞肺癌多样化的治疗手段和研究进展，SCLC的治疗手段相对有限，您能否具体谈谈目前我国临床中SCLC的治疗现状，治疗中存在哪些困境？亟待解决的问题有哪些？

　　孙建国教授：

　　目前，SCLC面临的困境还是很艰巨的。首先由于转移发生较早，能够手术的SCLC患者不到5%，即使接受了根治性手术治疗或放化疗，大部分患者仍会很快原位复发或远处转移，5年生存率极低。

　　从治疗研究历程来看，进展也十分缓慢。自上世纪90年代至今，化疗仍然是SCLC主流的治疗手段，依托泊苷+铂类药物（EP或CE）是主要的一线治疗标准方案，伊立替康联合铂类药物（IP）是可选方案之一。而二线治疗可选方案则十分匮乏，仅有少数化疗方案的探索，总体疗效差强人意。

　　在靶向治疗方面，研究者发现SCLC存在非常多的基因突变，例如RB1、P53以及MYC基因突变等，但尚未有针对这些位点的有效靶向药物。

　　总体来说，局限期SCLC患者治疗后复发或转移风险高，多数会发展为广泛期。而广泛期SCLC治疗难度大，尽管各类临床试验也在积极探索之中，但对广泛期SCLC患者的生存期改善极为有限，临床迫切需要改善患者总生存的新型治疗药物。

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　　近几年，免疫治疗在SCLC中也进行了一些探索，能否请您梳理下免疫治疗的研究历程，以及研发挑战巨大的原因主要是什么？

　　孙建国教授：

　　近几年，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在多个实体肿瘤领域获得了不错的疗效，为肿瘤整体治疗水平带来了显著进步。在SCLC中，免疫治疗也进行了一些探索，主要为二线及二线以上的治疗选择。

　　CTLA-4抑制剂伊匹木单抗是首个用于SCLC研究的免疫靶向药物，但Ⅲ期临床研究显示伊匹木单抗联合标准化疗并不能改善广泛期SCLC的OS和PFS。

　　CheckMate 032研究对比了纳武利尤单抗单药、不同剂量的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对复发SCLC的疗效。基于这项研究，2017年NCCN指南将纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗写入敏感复发SCLC二线以上治疗推荐。但III期研究CheckMate 331未能达到主要研究终点OS。

　　Keynote-158研究显示帕博利珠单抗对既往治疗失败或进展、PD-L1表达水平≥1%的SCLC患者表现出较好的抗肿瘤活性和持久反应。

　　今年9月，WCLC公布了IMpower 133研究结果，这是首个评估免疫检查点抑制剂联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗取得OS和PFS均阳性结果的Ⅲ期临床研究，结果同步发表在NEJM上。作为SCLC领域20年来的治疗新突破，该研究一经公布就引起广泛关注。研究结果显示：

　　atezolizumab联合化疗相比单独化疗，延长患者OS达到2个月（12.3个月 vs. 10.3个月，P=0.0069），1年OS率由38.2%提高至51.7%，增加了13.5个百分点。

　　atezolizumab联合化疗的中位PFS也显著延长（5.2个月 vs. 4.3个月，P=0.017），1年PFS率由5.4%提高至12.6%，提高了两倍多。

　　这是一个非常难得的结果！要知道，在过去二三十年，SCLC领域中有超过40项Ⅲ期临床研究遭遇失败，包括一线治疗、维持治疗和二线治疗的探索；研究中包括VEGR， IGFR， mTOR， EGFR， HGF抑制剂和P53癌症疫苗在内超过60种药物失败，包括单药和联合治疗方案。

　　IMpower 133研究公布1周后，NCCN指南即对atezolizumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC予以I类优先推荐。我们有理由相信，它会成为广泛期SCLC新的一线标准治疗，改变我们的临床实践。

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　　您对SCLC未来的研究发展方向怎么看？

　　孙建国教授：

　　关于SCLC的研究，事实上很多是跟着NSCLC在进行探索，像一匹小马跟在大马的后面。因此NSCLC的一些研究模式和思路可以借鉴到SCLC的探索中去。

　　目前在化疗方面，我们的标准治疗方案较少，主要就是EP/CE和IP方案。未来会不会有更好的化疗药物出现，值得期待。另外，放疗是SCLC中一个非常重要的治疗手段，但究竟需不需要进行预防性脑照射（PCI）存在争议，哪一部分患者更适合进行PCI，未来还需要精细化。

　　在靶向治疗领域，我们已经知道SCLC存在非常多的基因突变背景，现在的问题是，这些突变能不能成为靶向治疗的一个靶点，成功转化到临床。Rova-T是一个具有治疗前景的靶向药物，它由人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂而成，利用肿瘤细胞表面的DLL3表达识别肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞Notch信号通路，发挥抗肿瘤作用。目前该药物的相关临床研究正在进行中。

　　就免疫治疗而言，无疑这会是SCLC未来最重要的发展方向之一。尤其IMpower 133研究公布后，给了我们很多信心。这是一个好的开始，未来值得思考的包括，免疫治疗有没有可能介入到更早期的治疗，例如局限性SCLC、联合同步放化疗的阶段、或者同步放化疗后的维持治疗阶段。另外，在广泛期SCLC，免疫治疗是否可以联合抗血管生成治疗、联合放疗、联合靶向治疗等，都是非常值得探索的研究方向。

　　我相信不久的将来会有更多治疗方案供临床医生选择，为患者带来更多生存获益。

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　　新桥医院在肿瘤免疫上取得了很多成果，最近朱波教授在Nature Medicine上发表了系列重磅研究；那么对于小细胞肺癌，新桥医院有什么样的探索？

　　孙建国教授：

　　新桥医院肿瘤科主要的临床和科研方向是肿瘤免疫治疗，在这方面，朱波主任领衔的医疗和科研团队做出了非常杰出的工作。

　　这项发表在Nature Medicine的研究，是在贫血患者中发现了一种新型的免疫抑制细胞，这类细胞不但不能分化成正常的红细胞导致肿瘤患者贫血，还会产生免疫抑制作用，导致肿瘤患者抗病毒和抗肿瘤免疫应答功能下降。

　　对于这一重要发现，我们期待能够将其转化应用到临床中去。而具体到SCLC领域，我们在免疫治疗中的探索主要有三个方面。

　　首先，在两年前我们就已经开展了SCLC免疫治疗的临床实践，以免疫治疗单药或联合化疗的方式用于探索，也确实在部分患者中观察到了抗肿瘤效应。

　　此外，免疫治疗用于SCLC疗效预测的biomarker也是我们探索的方向之一。PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）是研究最多、最为大家熟知的biomarker，但目前尚没有形成统一的标准。我们中心在这方面也做出了自己的努力，对所有接受免疫治疗的SCLC患者进行全程管理，并在免疫治疗的前、中、后期均尽量留取标本，包括组织标本和血液标本。我们希望对这类患者进行回顾性分析，通过PD-L1检测、TMB检测、NGS检测等，探寻与免疫治疗疗效相关的biomarker。

　　第三方面是关于免疫治疗特殊人群的管理。首先我们知道，并非所有的患者都适合接受免疫治疗，而鉴别这一人群，除了运用精准的biomarker检测，患者的一些临床特征也与之息息相关。我们希望找到具体临床特征与免疫治疗疗效之间的关系，例如患者的吸烟状态等。

　　另外，比较典型的是发生脑转移的人群，SCLC发生脑转移的概率非常高，免疫治疗能否发挥预防颅内转移、控制颅内转移灶的作用，值得进一步探索。老年患者也是免疫治疗的特殊人群，目前相关的临床数据不多，那么这类人群能不能从免疫治疗中获益，会不会出现超进展风险，也是需要回答的问题。