多卵巢不孕症疗法

　　正常排卵周期的建立需下丘脑—垂体—卵巢轴功能正常。其中任何一个部位功能障碍都可能导致不排卵，因而引起无月经、月经稀发、功血等，导致不孕。

　　【无排卵症的原因】

　　1.下丘脑障碍 分功能性和器质性两类。前者包括特发性间脑性无月经，心因性无月经，功能性高催乳素血症，神经性厌食症;后者包括间脑部肿瘤，脑炎后，头部外伤后。

　　2.垂体功能障碍 垂体腺瘤，席汉综合征，结核或梅毒肉芽肿。

　　3.卵巢功能障碍 包括卵巢原发性闭经和继发性闭经。前者包括特纳症候群等。后者包括卵巢早衰，卵巢的器质性损害，如放射线照射后功能丧失，肿瘤、炎症所致之破坏。

　　【诊断】

　　1.LH、FSH值测定 卵泡期血中FSH正常值是5.2—14.4mU/ml，LH正常值是1.8～7.4 mU/ml。FSH、LH值过低提示丘脑—垂体功能障碍。两者都高提示卵巢功能障碍。LH高值、FSH正常时高度怀疑多囊卵巢。

　　2.催乳素(PRL)测定 血中卵泡期PRL正常值为25ug/m1以下，超过此限可诊断高催乳素血症。

　　3.治疗诊断法 应用孕激素试验或雌、孕激素联合试验可鉴别闭经为第一度或第二度。两者的治疗方针和预后不同。首先给闭经患者孕激素(注射黄体酮或口服安宫黄体酮)，如有撤退性出血称为第一度闭经。如无撤退性出血，再行雌、孕激素序贯疗法(如人工周期疗法)，如有撤退性出血称为第二度闭经。如经2～3个周期人工周期疗法仍无撤退出血可诊断为子宫性闭经。

　　【促排卵治疗】

　　1.克罗米芬(ClomipheneCitrate，CC)疗法

　　(1)作用机制：该药具有弱雌激素作用和抗雌激素作用。其作用部位主要在丘脑，CC与E2。竞争性的与丘脑细胞浆内的雌激素受体结合形成受体复合物，由于CC与E2立体结构的差异，这种结合物并不能继续发挥雌激素的生物学效应。因而丘脑细胞误认为血中E2低下，分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)，刺激卵泡发育。也有报道CC可直接作用于卵巢，影响卵泡的发育。

　　(2)适应证：适用于卵泡有某种程度发育，体内有中等程度的E2水平者。①第一度闭经;②功能性子宫出血;⑧无排卵周期;④稀发排卵;⑤黄体功能不全。

　　(3)给药方式及疗效：月经或撤退性出血第5天开始，每日50mg，共5d，若无排卵，3周后开始第2周期，量可增至100mg，若无排卵可增至150mg，最多只能连用6个周期。排卵发生在停药后第7天前后。排卵率因适应证种类不同而有差异。无排卵周期症约80%，一度闭经约60%，月经异常越重，持续时间越长，排卵率越低。妊娠率仅约为20%，其原因可能是黄体功能不全(约为20%～50%)、黄体化未破裂卵泡症候群(Lulteinized unruptured Follicie Syndrome，LUF)、宫颈粘液过少，最近又有报道称与影响子宫内膜发育或影响受精卵发育有关。

　　使用本疗法约5%有颜面潮红感，卵巢增大约3%，多胎妊娠率约4%，自然流产率约13.8%，无致畸作用。

　　(4)CC与其他药物并用疗法。

　　CC—雌激素疗法：为改变宫颈粘液的质与量，利于精子通过，在CC给药后己烯雌酚0.5mg/d或倍美力2.5mg/d，共7d。

　　CC-孕激素疗法：为治疗黄体功能不全，可在高温相第二天开始连续lOd给予黄体酮20mg/d，肌注，或安宫黄体酮10mg/d口服。

　　CC-HCG疗法：适用于CC后的卵泡虽可发育成熟，但因正反馈机制异常，无LH峰出现以致不排卵病例，HCG的给药时间最为主要，一般的说，最大卵泡经达22mm以上时，HCG 5000—10000U肌注，在排卵后还要给予黄体支持或黄体补充疗法。

　　强的松-CC疗法：适用于多囊卵巢综合征的病人。月经或撤退性出血第二天开始强的松5mg/d，连续给药10～14d;第五天开始，CC 150rug/d，给药5d。待卵泡达22mm以上时给HCG 5 000～10 000U肌注。据报道排卵率可达80%，妊娠率可达40%。

　　溴隐亭-CC疗法：适用于泌乳素虽正常，但用CC无排卵的病例。月经第二天始，溴隐亭2.5mg/d，共28d。月经第五天开始CCl50mg/d，共5d，排卵多集中在16—21d，以第18d为最多。据报道约70%排卵，约20%妊娠。

　　2.HMG—HCG疗法 人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)是由绝经期妇女尿中提取的物质，含有FSH和LH，其促卵泡发育的作用主要是FSH。人绒毛膜促性腺激素(human chorionic，gonadotropin，HCG)是妊娠妇女尿中提取的物质，可使成熟卵泡排卵，或用于HMG疗法后的黄体支持疗法。

　　(1)适应证和临床疗效：①CC无效的第1度闭经;②第Ⅱ度闭经;③用CC排卵但不妊娠的病例;④基础体温不上升即使有排卵，应用HMG可增加妊娠率;⑤人工授精、配子移植、体外受精时超促排卵治疗。

　　(2)治疗程序：月经或撤退性出血后第5天，HMG75—150U/d肌注。卵泡成熟后，HCG5000—10000U肌注。卵泡成熟可用尿中雌激素半定量、血中雌激素定量、宫颈管粘液检查等来判断，但目前已基本采用经阴道超声波监测卵泡发育状态。卵泡大约每日增加2mm，卵泡达18～20mm时，肌注HCG，通常在注药后36～48h排卵。于HCG给药当日或次日指导性生活或人工受精。

　　(3)临床应用方案

　　隔日给药法：用于有排卵或轻度无排卵障碍的病例，月经第五天始150U HMG，隔日一次肌注。渐减给药法：正常月经周期中FSH浓度在卵泡初期出现一个小的峰后逐渐降低，这可能是E2与抑制素(inhibin)作用的结果。模仿正常月经周期这一激素变化规律用药，可抑制多卵泡发育、减少多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率。

　　脉冲给药：受丘脑GnRH脉冲分泌的影响，垂体FSH也呈脉冲分泌，有报道称把一日量的HMG 150U溶于0.8ml生理盐水中，以一种微泵以90min间隔每次50ml的量给药，可降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率。

　　连续给药法：用微泵连续皮下给药，以维持体内FSH呈基本相同浓度，可使OHSS发生率降低。

　　CC-HMG-HCG疗法：周期第五天CC lOOmg/d，共5天，其后进行HMG和HCG疗法。

　　FSH-HMG-HCG疗法：正常月经周期卵泡期初期FSH浓度较高，LH值较低，卵泡期后期FSH浓度渐减，LH水平上升，模仿这一生理内分泌环境在卵泡期初期给FSH，后期给HMG。

　　GH-HMG-HCG疗法：生长激素可通过刺激肝脏产生IGFl，适用于对HMG-HCG疗法反应较差的病人。HMG给药的同时，每天1U肌注，共7d。据大量报道称其仅能减少HMG用量，而无明显增加妊娠率的作用。

　　FSH-HCG疗法：HMG制剂一般都含有等量的LH，高水平的LH影响卵泡发育质量，如早期卵泡闭锁、早期黄素化等。而多囊卵巢综合征(PCOS)病人上述情况更为显著。

　　HMG-HCG疗法常发生多胎妊娠与卵巢过度刺激综合征(OHSS)。最近仅含十万分之二LH的纯FSH(Pure FSH)制剂，开发成功已被广泛应用于临床，利用基因工程制造生产的FSH已经问世并在临床试用。

　　适应证及临床疗效：适应证与HMG-HCG疗法基本相同，即CC治疗无效病例;PCOS病人;HMG易致OHSS者;原因不明不孕病人;人工受精、配子移植、体外受精等。其妊娠率高于HMG—HCG疗法。OHSS发病率显著低于HMG-HCG疗法。给药方法也与HMG-HCG疗法相同，即月经第5天FSH 75—225U肌注，第7天B超监测卵泡发育，最大卵泡经达18—22mm时，HCG 5000—10000U肌注诱发排卵。一般说与HMG治疗方法比FSH的总给药量多，给药时间长。

　　3.GnRHa-HMG(FSH)—HCG疗法

　　1984年开始,促性腺素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agomist，Gn—RHa)被应用于体外受精胚胎移植(1VF-ET)的超促排卵治疗。除此之外，它还被应用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟、前列腺癌等疾病。GnRHa是一种GnRH的九肽诱导体，其半衰期长(约80rain)，与受体结合率也明显增强，其活性也比GnRH大100倍。给药初期(给药4h后)便会出现一过性的LH峰，此称其为暴发效应或升调节。长时间持续给药后由于垂体细胞受体被耗竭，促性腺激素(Gn)分泌低下甚至被抑制，此称其为脱敏感作用或降调节，临床上通过调整给药方法，来利用其两种不同生物效应。

　　(1)应用方法

　　长周期法：是利用其降调节的作用方法，目前多采用体外受精的前期黄体中期或本周期月经开始后给Buserelin 600—900ug/d滴鼻，直至注HCG为止。一般给药2周，血清E2 30pg/m1以下时再给HMG或FSH促卵泡发育，待卵泡发育达18mm以上时注射HCG诱发排卵。本法可完全控制早发LH峰。

　　短周期疗法：月经开始后用GnRHa直至注射HCG为止。月经第三天开始用HMC/FSH 225～300U/d，此法利用了升调节作用，又抑制了内源性LH峰的出现。

　　超短周期疗法：利用升调节作用不能抑制内源性的LH峰。月经开始即给GnRHa 3～4天，接着给HMG/FSH，直至注射HCG。

　　上述3种方法均需黄体支持疗法(HCG注射)或黄体补充疗法(孕激素补充)。

　　(2)适应证：①IVF-ET长周期疗法可抑制内源性早发LH峰和早期黄素化，增加排卵率和妊娠率，因而目前多被用于IVF—ET。②PCOS患者体内LH水平高，超促排卵时妊娠率低，易发OHSS，应用GnRHa后可抑制早发LH峰，提高妊娠率。也有报告GnRHa-FSH疗法可有效降低OHSS发病率。③早发闭经：此类患者体内垂体促性腺激素(Gn)水平较高，应用GnRHa可使血中Gn水平正常化，因而解除了长期高水平Gn对其受体的抑制状态，继用HMG有时可收到促排卵的效果。

（实习编辑：林伟容）