精子DNA损伤的两大机制

　　精子畸形最直接的结果就是导致不孕，甚至胎儿畸形，常见的精子DNA损伤机制有两种：

　　一、精子线粒体DNA损伤

　　精子线粒体DNA是裸露的DNA，缺少组蛋白和DNA结合蛋白的保护，同时，其本身修复损伤的能力很低，且对各种损伤因子极为敏感，尤其是活性氧(ROS)。精子在成熟过程中特别容易出现不同形式的线粒体DNA损伤，包括缺失、变异和多形变态。有研究表明，在异常的精液样本中存在高发的线粒体DNA损伤，这一点表明了其在男性不育中的作用。

　　二、精子核体DNA损伤：

　　1、氧化应激反应：在生殖系统各器官和组织中，ROS的产生是一种生理现象，少量适当的ROS在精子生理学方面起着重要作用，有助于精子获能和顶体反应。然而，当ROS大量存在，超过了抗氧化系统的清除能力和精核独特紧密结构的防御能力时， 导致精子DNA产生单链或双链的断裂，造成精子DNA损伤。而且，由于精子膜含有高浓度的不饱和脂肪酸，浆膜中含有低度净化酶，在过量活性氧的攻击下易发生脂类过氧化反应，使脂肪酸失去双键， 进而精子膜失去流动性， 改变内环境，最后导致精核DNA变异或断裂。

　　此外，精子DNA基质易受氧化损伤。当精子接触外源(artificial)ROS时，DNA断裂明显增加，断裂的形式有全基质模式(all base)、产生无碱基位点、缺失、DNA交联和染色体重组。

　　2、精子染色质组装：精子染色质组装异常导致精子单链和双链DNA断裂，精核DNA损伤，其主要环节是精蛋白替代组蛋白出现异常。在精子发生过程中， 染色质的组装需要内源性核酶(拓扑异构酶Ⅱ)参与， 以建立和连接DNA缺口， 有助于组蛋白被鱼精蛋白替换过程中释放扭力 (torsionalstress)和染色质重组， 但也可能造成精子发生异常或DNA的损伤。染色质组装出现异常导致精核DNA损伤，也可能是由于DNA双链断裂出现了异常，因为DNA双链的断裂能自然发生于精子发生过程中染色质重组准备阶段和染色质组装的过程中。

　　3、细胞凋亡：精子发生过程中，凋亡控制精子生成和增殖水平，使之与支持细胞的支持能力相一致，保持精子在数量、形态和功能上的平衡。生精细胞表面蛋白Fas能启动精子凋亡，联合Fas配体(FasL)或兴奋抗Fas抗体激动剂能启动凋亡程序来杀死生精细胞。支持细胞表达FasL，从而限制过度增殖，清除Fas阳性的精子。生育男性Fas阳性精子比例很少， 而精液参数异常者Fas阳性精子高达50%， 提示其凋亡可能存在异常，清除DNA受损精子的能力不足。

　　凋亡异常导致精子DNA损伤的另一个机制与光门蛋白酶有关。内源线粒体膜中的FasL/Fas被阻断导致了光门蛋白酶8和9激活，传导光门蛋白酶受体信号，进而脱氧核糖核酸酶(DNA断裂因子40)活化，最终使精子DNA断裂。McVicar 等证实，在射出体外的精子中存在凋亡标记物，生育男性的精子中未发现Fas阳性，弱精和畸形精子的Fas阳性率则较高。大量研究已证实，弱精子和畸形精子的DNA损伤水平较高，再次证明，凋亡与精子DNA损伤有着密切的关系。

　　4、鱼精蛋白缺陷：鱼精蛋白存在缺陷时，二硫键出现异常，使其不能与DNA紧密结合，从而导致染色质结构松散，双链结构不稳定，出现断裂或在酸性环境下变性为单链，最终导致精子DNA损伤。Aoki 等研究证实，鱼精蛋白-1(P1)或鱼精蛋白-2(P2)浓度降低的不育患者精子DNA损伤明显增高，并且，P1/P2值降低时精子DNA损伤显著高于P1/P2值正常和增高时。因此，鱼精蛋白缺陷也是导致精子DNA损伤的原因之一。

　　以上是精子DNA损伤的常见机制，了解了精子损伤的机制，就为有效的治疗精子损伤提供了方向。

（实习编辑：林伟容）