近日，一篇题为《In Vivo AAV-CRISPR/Cas9-mediated Gene Editing Ameliorates Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia》的研究论文在国际著名期刊《Circulation》上在线发表，论文中发现利用体外基因编辑技术，可以部分修复家族性高胆固醇血症（FH）相关突变基因。
对于这项研究结果，参与研究的上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院黄荷凤院士用“意义非常非常大”来形容。她告诉“医学界”：“它的意义不仅仅在于家族性高胆固醇血症，也给人类所有单基因遗传病的治疗，带来了希望和曙光。”
体外基因编辑
作为一种常染色体显性遗传性疾病，FH目前没有根治的办法。它会在患者生命早期就导致心血管疾病（如心梗、中风）发生，患者需要终生服用他汀类药物控制症状，饮食也需要特别注意。即使这样，很多患者的生命也会在四五十岁时走到终点。而纯合子型FH对药物治疗常常没有反应，患者在婴幼儿期就可能出现严重动脉粥样硬化及各种并发症。
这项研究由黄荷凤院士团队和中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌团队共同完成。研究团队首先成功造模了LdlrE208X小鼠（纯合子型），并让其产生了明显的高胆固醇血症病症，然后利用腺相关病毒（AAV）将CRISPR/Cas9系统地送到LdlrE208X新生小鼠体内，进行基因编辑和纠正。
待小鼠成体后，研究人员检测发现相比对照组，治疗组小鼠中大约有6.7%的等位基因得到修复，LDLR蛋白得到部分（～18%）表达。惊喜的是，研究人员发现即使LDLR蛋白部分恢复表达，经高脂饮食诱导后，相比于对照组，治疗组LdlrE208X小鼠的动脉粥样硬化症状显著减轻，巨噬细胞浸润、脂质堆积等病症也显著缓解，循环系统中的各项指标也有明显改善。
同时研究人员还检测了CRISPR/Cas9系统脱靶效应和一些免疫指标，在成体小鼠体内并没有发现明显的脱靶及免疫排斥反应，证明了此次基因编辑治疗的有效性和安全性。
50%遗传概率
这项研究的灵感，来自于黄院士在临床诊疗工作上遇到的两例病例。2015年，一对夫妻为了生育出健康的宝宝，找到黄院士求助。在已经怀孕的王女士的家族中，包括她本人在内，已有多位家族成员在年纪轻轻时就出现了严重的脂质沉积和动脉粥样硬化症状。黄院士团队通过对其多位家族成员基因检测后发现，她们罹患的正是由LDLR基因杂合致病性变异引起的杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）。
HeFH患者每次生育均有50%的可能传递遗传致病变异基因。王女士是幸运的，黄院士团队抽取了她的羊水样本，对胎儿进行产前基因检测，并未检测到LDLR致病变异，她可以安心的迎接一个健康宝宝的降生了。
两年后，黄院士遇到了另一位FH患者孟女士，孟女士的外婆、母亲、弟弟和她自己，都深受FH困扰。但与王女士不同的是，孟女士已经生育了一个儿子，孩子刚上小学，就已经出现了低密度脂蛋白胆固醇升高情况。孟女士希望，能在黄院士帮助下，再生育一个健康宝宝。
下一节：PGT阻断家族病
罕见病的曙光
按疾病找